Neuroprotección farmacológica en las enfermedades neurodegenerativos y el ictus

Los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson e ictus presentan un costo terrible, tanto en términos financieros como humanos. Los tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas (NDDs) están destinados a convertirse en el problema de salud más importante para esta generación. Hasta la fecha, ninguna estrategia terapéutica ha resultado efectiva y se han invertido millones en ensayos terapéuticos que han fracasado.

Por tanto hay una necesidad muy urgente de identificar estrategias terapéuticas novedosas que pudieran proteger o rescatar a neuronas vulnerables en estas terribles enfermedades. Nuestro grupo de investigación está interesado en el desarrollo de modelos pre-clínicos “in vitro” e “in vivo” que puedan ser más relevantes para las NDDS en la patología humana; y evaluar nuevas terapias para NDDs basadas en nuevas dianas que impliquen el control del balance redox y la neuroinflamación. También estamos interesados en el abordaje de terapia combinada usando fármacos comerciales con mecanismos complementarios de acción: esta estrategia funciona bien en enfermedades como el cáncer y el SIDA, y nosotros creemos que podrían convertirse en una interesante aproximación al tratamiento futuro de las NDDS.

Además, estamos interesados en la búsqueda de marcadores para diagnóstico precoz, seguimiento de la progresión de la enfermedad neurodegenerativa, y medida de las respuestas a terapia. La predicción del resultado tras sufrir un ictus isquémico es importante para clínicos, pacientes, e investigadores. En este sentido, intentamos definir cambios protéicos asociados a daño cerebral isquémico agudo que podrían ayudarnos a identificar nuevos candidatos a biomarcadores para la prognosis del ictus.

Desde el punto de vista de la medicina química, nuestro grupo está desarrollando entidades químicas nuevas como potenciales medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Nuestra aproximación se basa en el uso de ligandos multidiana, i.e. el diseño, síntesis y evaluación biológica de una molécula que integra dos o más actividades para dianas implicadas en neurodegeneración, como el intercambiador sodio/potasio mitocondrial, el modulador de homeostasis del calcio-1 o la fosfatasa 2A, nuevos inductores de Nrf2 combinados con efecto “scavenger”, la inhibición de varias enzimas relacionadas con trastornos neurológicos y agonistas de receptores nicotínicos de acetilcolina; determinando de esta manera la contribución real de estas dianas a las rutas fisiopatológicas de la muerte/supervivencia neuronal.

Miembros del equipo
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Jefe de grupo:

Manuela García López

Universidad Autónoma de Madrid-Instituto Teófilo Hernando

  Resto del equipo:

  • Baena Ropero, Irene. Universidad Autónoma de Madrid.
  • Fernández Mendivil, Cristina. Universidad Autónoma de Madrid.
  • Lantigua Romero, Sara. Universidad Autónoma de Madrid.
  • Luengo Martín, Enrique. Universidad Autónoma de Madrid.
  • del Sastre López, Eric. Universidad Autónoma de Madrid.
  • Trigo Alonso, Paula. Universidad Autónoma de Madrid.

García López, Manuela (Coordinadora). Desarrollo de fármacos activadores de activadores de NRF2 para terapias innovadoras de la enfermedad de Alzheimer. B2017/BDM-3827. Comunidad de Madrid. 2018-2020.

Romero A, Egea J, García AG, López MG. Synergistic neuroprotective effect of combined low concentrations of galantamine and melatonin against oxidative stress in SH-SY5Y neuroblastoma cells. J. Pineal Res. 2010. 49: 141-148. FI: 5,855(Q1)

Del Barrio L, Martín-de-Saavedra MD, Romero A, Parada E, Egea J, Avila J, McIntosh JM, Wonnacott S, López MG. Neurotoxicity induced by okadaic acid in the human neuroblastoma SH-SY5Y line can be differentially prevented by α7 and β2* nicotinic stimulation. Toxicol Sci 2011. 123:193-205. FI: 4,652 (Q1). PMID: 21715663. DOI: 10.1093/toxsci/kfr163.

Parada E, Egea J, Buendia I, Negredo P, Cunha AC, Cardoso S, Soares MP, López MG. The microglial α7-acetylcholine nicotinic receptor is a key element in promoting neuroprotection by inducing heme oxygenase-1 via nuclear factor erythroid-2-related factor 2. Antioxid Redox Signal 2013. 10:1135-1148. FI: 7,667 (Q1). PMID: 23311871. DOI: 10.1089/ars.2012.4671.

Martín-de-Saavedra MD1, Budni J, Cunha MP, Gómez-Rangel V, Lorrio S, Del Barrio L, Lastres-Becker I, Parada E, Tordera RM, Rodrigues AL, Cuadrado A, López MG. Nrf2 participates in depressive disorders through an anti-inflammatory mechanism. Psychoneuroendocrinology 2013. 38:2010-2022. FI: 5,591 (Q1). PMID: 23623252. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2013.03.020.

Parada E, Buendia I, León R, Negredo P, Romero A, Cuadrado A, López MG, Egea J. Neuroprotective effect of melatonin against ischemia is partially mediated by alpha-7 nicotinic receptor modulation and HO-1 overexpression. J Pineal Res 2014. 56:204-212. FI: (Q). PMID: 24350834. DOI: 10.1111/jpi.12113.