Neurofarmacología y neuroprotección
Las lesiones cerebrales agudas, como el ictus y el traumatismo craneoencefálico, representan aproximadamente el 10 % de las muertes y son la principal causa de discapacidad a nivel mundial (GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators, 2015). La fisiopatología de las lesiones cerebrales agudas es compleja y multifactorial y, a día de hoy, es difícil de tratar farmacológicamente y representan una necesidad en la clínica que no está cubierta. En los últimos años, los procesos inflamatorios (tan marcados en este tipo de patologías) se han posicionado como los principales agentes que contribuyen a agravar las lesiones cerebrales agudas y, por tanto, se convierten en dianas terapéuticas muy prometedoras.
Nuestro grupo se centra en estudiar el papel que desempeña la inflamación y la inmunidad en la patogénesis de estas enfermedades. Más concretamente, en el estudio de los mecanismos que controlan la activación del sistema inmune innato y su aplicación a la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas y de nuevos biomarcadores pronóstico/diagnóstico en el ictus, el traumatismo craneoencefálico y en las enfermedades neurodegenerativas.
- Estudio de los mecanismos que controlan la activación del sistema inmune innato.
Los inflamasomas son plataformas moleculares multi-proteicas que participan en la activación de la caspasa-1. Tras la activación de la caspasa-1, se produce el procesamiento de las interleuquinas pro-IL-1β y pro-IL-18, que son liberadas para iniciar el proceso inflamatorio. NLRP3 es el único receptor tipo NOD (NLR, del inglés NOD-like receptors), que responde tanto a señales de peligro (DAMPS, del inglés danger-associated molecular patterns) como a patógenos (PAMPs, del inglés pathogen-associated molecular patterns). NLRP3 se activa en respuesta a una gran variedad de estímulos infecciosos o al estrés celular causado por diferentes señales de peligro estéril, tales como altas concentraciones de ATP extracelular, estrés oxidativo, fibras del péptido β-amiloide, entre otros Sin embargo, todavía no se conocen con exactitud los mecanismos que conducen a la activación de NLRP3. Nuestro trabajo principal se centra en el estudio de la transducción de las señales que activan el inflamasoma y, más concretamente, en el estudio de la participación de la mitocondria en este proceso.
- Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de lesiones cerebrales agudas.
Los mecanismos que estudiamos en la línea 1 los validamos en modelos “in vitro e “in vivo” de isquemia cerebral (modelo de oclusión de la arteria cerebral media, MCAO) y de traumatismo craneoencefálico (modelo de “closed hed injury).
- Búsqueda de nuevos biomarcadores dignóstico/pronóstico de origen inflamatorio.
El estudio de nuevos biomarcadores los realizamos en muestras de pacientes y los intentamos validar en los modelos descritos en la línea 2.
Jefe del grupo: Francisco Javier Egea Máiquez Hospital Universitario Santa Cristina |
Resto del equipo:
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Egea Maiquez, Javier. Inflammasome proteins as new molecular targets for the diagnosis, prognosis and treatment of traumatic brain injury PI19/00082. ISCIII. 2020-2022.
Los objetivos del proyecto son explorar las proteínas del sistema inmune innato como nuevas dianas moleculares en el traumatismo
carneoencefálico (TCE), determinando su utilidad como biomarcadores predictivos para el diagnóstico del mismo, identificar los mecanismos moleculares implicados en los efectos de dichas proteínas en la progresión del TCE y, por último, determinar si son útiles como predictores del pronóstico de los pacientes con TCE.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Plurirregional de España 2014-2020 (Objetivo temático “Potenciar la investigación, el desarrollo tecnológico y la innovación”; Objetivo Específico “Fomento y generación de conocimiento de frontera y de conocimiento orientado a los retos de la sociedad, desarrollo de tecnologías emergentes”; Actuación “Proyectos de investigación orientados al Reto de Salud, Cambio Demográfico y Bienestar”, y se regirán de acuerdo con el Reglamento (UE) Nº 1303/2013 y de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1301/2013 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 17 de diciembre de 2013 sobre Fondo Europeo de Desarrollo Regional.
Egea Maiquez, Javier. Regulación redox de la respuesta inflamatoria en microglía: interacción Nrf2-NOX-inflamasoma NLRP3. PI16/00735. ISCIII. 2017-2019.
Estudiar el mecanismo por el cual se produce la reducción de la activación del inflamasoma en ausencia de Nrf2 y Nox4.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.
Egea Maiquez, Javier. Validación de biomarcadores de origen inflamatorio y de estrés oxidativo en traumatismo craneoencefálico. Mutua Madrileña. 2016-2019.
Parada E, Casas AI, Palomino-Antolin A, Gómez-Rangel V, Rubio-Navarro A, Farré-Alins V, Narros-Fernandez P, Guerrero-Hue M, Moreno JA, Roda JM, Hernández-García BJ, Rosa JM, Schmidt HHHW and Egea J. 2018. Early TLR4 blockade reduces ROS and inflammation triggered by microglial pro-inflammatory phenotype in rodents and human brain ischemia models. Br J Pharmacol
Casas AI, Geuss E, Kleikers PWM, Mencl S, Herrmann AM, Buendia I, Egea J, Meuth SG, Lopez MG, Kleinschnitz C, Schmidt HHHW. NOX4-dependent neuronal autotoxicity and BBB breakdown explain the; superior sensitivity of the brain to ischemic damage. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2017. 114: 12315-12320. FI: 9,661(Q1). PMID: 29087944. DOI: 10.1073/pnas.1705034114.
Bautista-Aguilera ÓM, Hagenow S, Palomino-Antolin A, Farré-Alins V, Ismaili L, Joffrin PL, Jimeno ML, Soukup O, Janocková J, Kalinowsky L, Proschak E, Iriepa I, Moraleda I, Schwed JS, Romero Martínez A, López-Muñoz F, Chioua M, Egea J, Ramsay RR, Marco-Contelles J, Stark H. Multitarget-Directed Ligands Combining Cholinesterase and Monoamine; Oxidase Inhibition with Histamine H3R Antagonism for Neurodegenerative; Diseases. Angew. Chem.-Int. Edit. 2017. 56: 12765-12769. FI: 11,994(Q1). PMID: 28861918. DOI: 10.1002/anie.201706072.
Ramos E, Patiño P, Reiter RJ, Gil-Martín E, Marco-Contelles J, Parada E, Los Rios C, Romero A, Egea J. Ischemic brain injury: New insights on the protective role of melatonin. Free Radic Biol Med 2017. 104: 32-53. FI: 5,606(Q1). PMID: 28065781. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.005.
Parada E, Buendia I, León R, Negredo P, Romero A, Cuadrado A, López MG, Egea J. Neuroprotective effect of melatonin against ischemia is partially; mediated by alpha-7 nicotinic receptor modulation and HO-1; overexpression. J. Pineal Res. 2014. 56: 204-212. FI: 9,600(Q1). PMID: 24350834. DOI: 10.1111/jpi.12113.
