La hipoxia desempeña papeles funcionales críticos en la fisiopatología de numerosas enfermedades, entre las que se incluyen el cáncer y las enfermedades pulmonares crónicas que son responsables del 60% de las muertes en el mundo. Comprender como las células perciben y responden a cambios en la disponibilidad de oxígeno y las consecuencias fisiológicas y patológicas en el contexto de enfermedades crónicas tendrá un impacto positivo en el diagnóstico y tratamiento de estas patologías. El grupo está actualmente investigando el papel de la hipoxia en la regulación de la proteína de matriz extracelular trombospondina-1 (TSP-1) en el contexto de la hipertensión pulmonar y el carcinoma renal.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad vascular de progresión rápida con una etiopatogénesis multifactorial que da lugar a fallo cardiaco del lado derecho y muerte. El estrés oxidativo es un suceso clave en la patogénesis de la HAP, aunque los mecanismos implicados no son completamente conocidos. Los resultados previos del grupo mostraron que la proteína de matriz extracelular trombospondina-1 (TSP-1) aumenta en pulmones de sujetos con HAP mientras que ratones que carecen de TSP-1 se encuentran protegidos frente a la HAP mediada por hipoxia. De manera adicional la activación por TSP-1 de su receptor CD47 se ve incrementada en la HAP experimental y humana, y promueve la enfermedad limitando la inhibición por Cav-1 de eNOS disregulada.

Nuestros estudios recientes aportan más conocimiento sobre los mecanismos mediante los cuales se regula TSP-1 en pulmones en hipoxia, y como esto contribuye a la HAP. Estudios preliminares en modelos animales, y muestras humanas de pacientes con HAP demuestran que HIF2α es necesario para el aumento de TSP-1 en pulmón mediado por hipoxia. De manera adicional, estudios in vitro y ex vivo revelan que TSP-1 contribuye a la remodelación vascular induciendo migración celular y regulando la contractilidad arterial pulmonar hipóxica, ambas características de la HAP. Estos resultados apuntan a TSP-1 como una molécula causal en la HAP clínica y experimental que por ello resulta una candidata a diana terapéutica. Estamos actualmente investigando un papel inesperado de TSP-1 en la regulación de canales de potasio, y como esto contribuye a la acumulación de calcio intracelular que tiene lugar durante la despolarización celular previa a la contracción vascular. Nuestras metas futuras buscan explorar el papel de TSP-1 en el proceso inflamatorio durante la HAP.

De manera adicional, puesto que TSP-1 se ha encontrado aumentado en varias enfermedades pulmonares asociadas a fibrosis excesiva, nuestros resultados probablemente tienen implicaciones más allá de la HAP, y por ello se explorará el papel de TSP-1 en otras enfermedades pulmonares. En la actualidad colaboramos con grupos internacionales en la Universidad de Pittsburgh en un proyecto relacionado directamente con nuestro interés en enfermedades pulmonares (NIH-RO1 2011-2015 and Renewal (2016-2021) en evaluación).