Modelos animales de enfermedades inflamatorias y remodelación tisular

Los mediadores lipídicos tales como los prostanoides o los compuestos oxidados derivados del colesterol desempeñan un papel esencial en la modulación del proceso inflamatorio asociado a múltiples enfermedades como la artritis, la aterosclerosis o el cáncer. La familia de los prostanoides incluye a prostaglandinas (PGs) y tromboxanos (TXs), sintetizados a partir del ácido araquidónico por acción de cicloxigenasas (COX-1 y COX-2) y varias PG sintetasas.

Por otro lado, los receptores X de hígado (LXRs) y sus ligandos, incluyendo los compuestos oxidados de colesterol, juegan un papel regulador central en la captación de lípidos, su metabolismo y salida, mediante sus propiedades como reguladores transcripcionales de la expresión génica. Adicionalmente a su función en el metabolismo lipídico, se ha encontrado que los LXRs modulan la respuesta inmune e inflamatoria a través de la regulación de la expresión de genes esenciales para la activación de células inmunes.

Los principales objetivos de nuestra investigación incluyen el estudio de los mecanismos moleculares mediante los cuales prostanoides y ligandos de LXRs ejercen sus acciones en la respuesta inmune, y su implicación en patologías con procesos inflamatorios, usando modelos celulares y animales. Estos estudios incluyen el análisis de los efectos de prostanoides y ligandos de LXRs, y sus interrelaciones, a través de sus acciones en la señalización celular, y activación transcripcional de la expresión génica en varios tipos celulares, incluyendo linfocitos T y macrófagos.

Actualmente estamos investigando el efecto diferencial de prostanoides como PGF2α o ciclopentenonas en la activación de macrófagos y células T, como reguladores positivos o negativos de la función de estas células. Nuestras investigaciones están también orientadas a determinar la influencia de ligandos de LXRs en la modulación de la función de células T y macrófagos, con especial atención a su papel clave como reguladores de la expresión génica en estas células y su influencia en diferentes parámetros de activación celular.

Los avances en el conocimiento de las bases moleculares y celulares de la acción de los prostanoides y los ligandos de LXRs en la inflamación y la respuesta immune son especialmente relevantes dado el creciente interés en la influencia de los procesos inflamatorios en multitud de patologías, y en la posibilidad de intervención terapéutica modulando la acción de estos agentes.

Miembros del equipo

area-1-Linea-3-G18-Dr-IniguezJefe de grupo:

Miguel Ángel Íñiguez Peña

Universidad Autónoma de Madrid-Centro de Biología Molecular

  Resto del equipo:

  • Ángel Bago Plaza. Universidad Autónoma de Madrid.
  • Ana Renshaw Calderón. Universidad Autónoma de Madrid-Centro de Biología Molecular.
Iñiguez Peña, Miguel Ángel. Estudios de mecanismos de acción de la Proteína Q. Laboratorios Leti. 2014-2015.

Díaz-Muñoz MD, Osma-García IC, Iñiguez MA, Fresno M. Cyclooxygenase-2 Deficiency in Macrophages Leads to Defective p110 gamma PI3K Signaling and Impairs Cell Adhesion and Migration. J Immunol 2013. 191: 395-406. FI: 5,362(Q1). PMID: 23733875. DOI: 10.4049/jimmunol.1202002.

Diaz-Munoz, Manuel D., Osma-Garcia, Ines C., Fresno, Manuel, Iniguez, Miguel A. Involvement of PGE(2) and the cAMP signalling pathway in the up-regulation of COX-2 and mPGES-1 expression in LPS-activated macrophages. Biochem. J. 2012. 443: 451-461. FI: 4,654(Q1). PMID: 22268508. DOI: 10.1042/BJ20111052.

Donnini S, Finetti F, Terzuoli E, Giachetti A, Iñiguez MA, Hanaka H, Fresno M, Rådmark O, Ziche M. EGFR signaling upregulates expression of microsomal prostaglandin E synthase-1 in cancer cells leading to enhanced tumorigenicity. ONCOGENE 2012. 31: 3457-3466. FI: 7,357(Q1). PMID: 22081067. DOI: 10.1038/onc.2011.503.

Díaz-Muñoz MD, Osma-García IC, Cacheiro-Llaguno C, Fresno M, Iñiguez MA. Coordinated up-regulation of cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin E synthase 1 transcription by nuclear factor kappa B and early growth response-1 in macrophages. Cell. Signal. 2010. 22: 1427-1436. FI: 4,243(Q2). PMID: 20546888. DOI: 10.1016/j.cellsig.2010.05.011.

Iñiguez MA, Punzón C, Cacheiro-Llaguno C, Díaz-Muñoz MD, Duque J, Cuberes R, Alvarez I, Andrés EM, Buxens J, Buschmann H, Vela JM, Fresno M. Cyclooxygenase-independent inhibitory effects on T cell activation of novel 4,5-dihydro-3 trifluoromethyl pyrazole cyclooxygenase-2 inhibitors. Int. Immunopharmacol. 2010. 10: 1295-1304. FI: 2,325(Q3). PMID: 20709632. DOI: 10.1016/j.intimp.2010.07.013.