Progenitores y terapia celular

Aunque más de la mitad de los niños diagnosticados de cáncer sobrevive, el cáncer permanece como la principal causa de muerte por enfermedad en niños menores de 14 años. La realidad para pacientes con metástasis al diagnóstico o aquellos que tienen marcadores genéticos de prognosis pobre o en caso de tumores que recidivan/refractarios, es muy negativa. Por ello son muy necesarias nuevas opciones de tratamiento que avalen a estos pacientes. Nuestro interés es intentar desarrollar estrategias de tratamiento para niños con prognosis pobre, basadas en estrategias de inmunoterapia contra el cáncer.

Proponemos desarrollar estrategias de tratamiento para niños con tumores malignos de prognosis pobre, basadas en el uso de células inmunes, capaces de atacar y eliminar a las células cancerosas. Este es un proyecto que tiene aspectos tanto clínicos como preclínicos, y que se orienta tanto hacia malignidades hematológicas como a tumores sólidos. Para niños con leucemia, nos proponemos evaluar la administración de células NK del donante un mes después de recibir un trasplante haploidéntico. Nuestra experiencia actual nos ha permitido identificar que la reconstitución de un número insuficiente de células NK un mes después del trasplante es un factor asociado significativamente con la recaída de la leucemia, por lo que la administración de células NK en este grupo de niños podría aumentar el beneficio clínico del trasplante.

En el caso de tumores sólidos, pretendemos evaluar un tratamiento que no se ha experimentado en niños con cáncer, pero que ha demostrado capacidad antitumoral, especialmente en melanomas. Consiste en el uso de linfocitos infiltrantes de tumor (TILs) como terapia antitumoral. Este plan de investigación clínica se acompaña de un plan de investigación experimental paralelo, dirigido a la preparación de un producto de inmunoterapia tumoral capaz de sobrepasar las barreras impuestas por el tumor en las células efectoras, conocido como tolerancia. De los varios mecanismos conocidos que producen tolerancia, comenzaremos por abordar las moléculas solubles que inducen una disminución de la capacidad citotóxica tanto de las células NKs como de los TILs.

Pretendemos generar células efectoras resistentes a la acción de estas moléculas inmunoreguladoras, y establecer protocolos que puedan tener una traslación inmediata a la clínica. Estas estrategias de manipulación celular quieren ser una prueba de concepto, y por tanto serán evaluadas en modelos pre-clínicos, sirviendo como un “protocolo maestro” para aplicar a otras moléculas conocidas o sobre las que se genere nuevo conocimiento. Estos resultados deberían servir para el diseño de nuevos ensayos clínicos para la continuación del proyecto.

El equipo es un grupo multidisciplinar, con experiencia probada en el diagnóstico y tratamiento del cáncer infantil, y en el desarrollo de proyectos de investigación sobre terapias avanzadas aplicadas a cáncer pediátrico refractario, y el desarrollo de ensayos clínicos en oncología pediátrica. También cuenta con todos los medios técnicos y la infraestructura para el desarrollo de nuestros proyectos, asegurando la implantación en los pacientes, lo que tendría un potencial impacto en todos los niños tratados en cualquier unidad de oncología pediátrica en España.

Miembros del equipo

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Jefe de grupo:

Luis Madero López

Hospital Infantil Universitario Niño Jesús

  Resto del equipo:

  • Beatriz Aguado Bueno. Hospital Universitario La Princesa.
  • Francisco José Bautista Sirvent. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
  • Andrés Gaspar Castillo Sanz. Hospital Universitario La Princesa.
  • Isabel Colmenero Blanco. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
  • Miguel Ángel Díaz Pérez. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
  • Eva Gálvez de la Villa. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
  • Ana María Gómez García. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
  • África González Murillo. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
  • Marta González Vicent. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
  • Álvaro Lassaletta Atienza. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
  • Lucas Moreno Martín-Retortillo. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
  • Manuel Ramírez Orellana. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
  • Elena Sebastian Pérez. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
  • Julián Sevilla Navarro. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
  • Isabel Vicuña Andres. Hospital Universitario La Princesa.

Ramirez Orellana, Manuel. Búsqueda de biomarcadores asociados a la respuesta clínica en niños con cáncer tratados con Celyvir. PI16/02008. ISCIII. 2017-2019.

Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.

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Moreno Martín, Lucas Retortillo. Desarrollo de nuevos fármacos y biomarcadores para alteraciones moleculares recurrentes de ALK, RAS/RAF/MAPK/MEK, TERT y CHK1 en neuroblastoma de alto riesgo. PI16/02114. ISCIII. 2017-2019.

Screening in vitro para identificar las combinaciones de fármacos frente a dianas terapéuticas más efectivas e identificar biomarcadores predictivos en muestras de pacientes.

Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.

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Ramírez Orellana, Manuel. Estudio de los mecanismos de acción de la terapia con CELVIR en tumores infantiles: hacia la optimización de los resultados clínicos. PI13/02487. ISCIII. 2014-2016

Madero López, Luis. Identificación y validación de biomarcadores de recaída infantil LLA leucemia. PI13/02475. ISCIII. 2014-2016.

Ramírez Orellana, Manuel. CELLCAM: Una nueva generación de medicamentos celulares más eficaces y seguros. S2010/BMD-2420. CAM. 2012-2015.

Ramírez Orellana, Manuel. Papel de BMP4 en Leucemia Linfoblástica Aguda Infantil: factor pronóstico y función en la recaída. Fundación uno entre cien mil. 2015-2017.

Ramirez Orellana, Manuel. VISION: Visual privacy management in user centric open environments. 653642. Comisión Europea. 2015-2017.

Grill J, Geoerger B, Gesner L, Perek D, Leblond P, Cañete A, Aerts I, Madero L, de Toledo Codina JS, Verlooy J, Estlin E, Cisar L, Breazna A, Dorman A, Bailey S, Nicolin G, Grundy RG, Hargrave D. Phase II study of irinotecan in combination with temozolomide (TEMIRI) in children with recurrent or refractory medulloblastoma: a joint ITCC and SIOPE brain tumor study. Neuro-Oncology 2013. 15: 1236-1243. FI: 5,286(Q1). PMID: 23857707. DOI: 10.1093/neuonc/not097.

Baskin JL, Lezcano E, Kim BS, Figueredo D, Lassaletta A, Perez-Martinez A, Madero L, Caniza MA, Howard SC, Samudio A, Finlay JL. Management of children with brain tumors in Paraguay. Neuro-Oncology 2013. 15: 235-241. FI: 5,286(Q1). PMID: 23197688. DOI: 10.1093/neuonc/nos291.

Martínez-Laperche C, Gómez-García AM, Lassaletta Á, Moscardó C, Vivanco JL, Molina J, Fuster JL, Couselo JM, de Toledo JS, Bureo E, Madero L, Ramírez M. Detection of occult cerebrospinal fluid involvement during maintenance therapy identifies a group of children with acute lymphoblastic leukemia at high risk for relapse. Am. J. Hematol. 2013. 88: 359-364. FI: 3,477(Q1). PMID: 23468276. DOI: 10.1002/ajh.23407.

Castella, Maria, Pujol, Roser, Callen, Elsa, Ramirez, Maria J., Casado, Jose A., Talavera, Maria, Ferro, Teresa, Munoz, Arturo, Sevilla, Julian, Madero, Luis, Cela, Elena, Belendez, Cristina, Diaz de Heredia, Cristina, Olive, Teresa, Sanchez de Toledo, Jose, Badell, Isabel, Estella, Jesus, Dasi, Angeles, Rodriguez-Villa, Antonia, Gomez, Pedro, Tapia, Maria, Molines, Antonio, Figuera, Angela, Bueren, Juan A., Surralles, Jordi. Chromosome fragility in patients with Fanconi anaemia: diagnostic implications and clinical impact. J Med Genet 2011. 48: 242-250. FI: 6,365(Q1). PMID: 21217111. DOI: 10.1136/jmg.2010.084210.

Castella, Maria, Pujol, Roser, Callen, Elsa, Trujillo, Juan P., Casado, Jose A., Gille, Hans, Lach, Francis P., Auerbach, Arleen D., Schindler, Detlev, Benitez, Javier, Porto, Beatriz, Ferro, Teresa, Munoz, Arturo, Sevilla, Julian, Madero, Luis, Cela, Elena, Belendez, Cristina, Diaz de Heredia, Cristina, Olive, Teresa, Sanchez de Toledo, Jose, Badell, Isabel, Torrent, Montserrat, Estella, Jesus, Dasi, Angeles, Rodriguez-Villa, Antonia, Gomez, Pedro, Barbot, Jose, Tapia, Maria, Molines, Antonio, Figuera, Angela, Bueren, Juan A., Surralles, Jordi. Origin, functional role, and clinical impact of Fanconi anemia FANCA mutations. Blood 2011. 117: 3759-3769. FI: 9,898(Q1). PMID: 21273304. DOI: 10.1182/blood-2010-08-299917.