Síndrome metabólico y riesgo vascular

INFORMACIÓN DEL GRUPO

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una enfermedad hepática crónica cada vez más común en todo el mundo con un espectro histopatológico diverso que varía desde la simple esteatosis sin inflamación significativa hasta la esteatohepatitis (EHNA) con varios estadios de fibrosis, y finalmente, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Está bien documentado que el EHGNA se da con mayor frecuencia en obesos y diabéticos, considerándose actualmente como la manifestación hepática del síndrome metabólico. Aunque los mecanismos moleculares implicados en la patogénesis del EHGNA y la progresión a EHNA no están completamente definidos, la mayoría de las investigaciones indican que la resistencia a insulina juega un papel importante en el origen de la EHGNA. Puesto que la EHNA se está convirtiendo en una de las causas más frecuentes de cirrosis y trasplante de hígado en los países desarrollados, es crucial identificar poblaciones con riesgo de padecer EHNA con el objeto de priorizar el diagnóstico y las intervenciones terapéuticas en aquellos pacientes con riesgo de progresión de la enfermedad hepática.

Nuestro grupo sigue tres líneas fundamentales de investigación para los próximos cinco años.

  1. Desvelar los mecanismos moleculares implicados en la patogénesis de la EHNA buscando potenciales dianas terapéuticas. Estamos explorando el papel de la autofagia en el desarrollo de la EHNA. Recientemente mostramos que el flujo autofágico está alterado en hepatocitos de pacientes de EHNA y en modelos de EHNA en ratón, y por tanto, proponemos investigar en un futuro próximo si terapias dirigidas a restaurar el flujo autofágico podrían prevenir o atenuar la progresión de la EHNA. También estamos abordando el papel de la hipoxia intermitente en la patogénesis de la EHGNA mediante el análisis de los niveles de expresión de los factores inducibles por hipoxia-1 y -2 en biopsias de pacientes de EHNA y en modelos de EHNA en ratón, así como el impacto de la hipoxia en la función mitocondrial de hepatocitos humanos bajo condiciones experimentales de sobrecarga lipídica.
  2. Identificación de marcadores que puedan usarse para la diagnosis no invasiva de la EHNA. Hemos mostrado que variantes genéticas de SLC2A1 están asociadas con la EHGNA y que el nivel circulante de CD36 soluble es un factor independiente asociado con la esteatosis avanzada en EHGNA, pero no en pacientes con infección crónica del virus de la hepatitis C (HCV). Más recientemente hemos publicado que la combinación de ultrasonidos y el índice HOMA es útil para el diagnóstico no invasivo de pacientes con EHNA. Actualmente estamos buscando técnicas diagnósticas basadas en multiplex de ELISA que usen proteínas relevantes en enfermedades hepáticas crónicas.
  3. Impacto de nuevos antivirales de acción directa en el metabolismo de carbohidratos y lípidos en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C tratados con estos medicamentos antivirales altamente efectivos: Implicaciones para la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Está bien establecido que la infección crónica por HCV se asocia con resistencia a insulina y diabetes mellitus tipo 2 junto con alteraciones en el metabolismo lipídico. El descubrimiento de nuevos agentes antivirales de acción directa se ha convertido en un inmenso avance en el tratamiento de la infección por HCV. Entre ellos, sofosbuvir y otros nuevos antivirales combinados con ribavirina han mejorado considerablemente la respuesta virológica sostenida en infección por HCV. Sin embargo, se sabe muy poco sobre los efectos en los perfiles metabólicos de carbohidratos y lípidos en pacientes tratados con estos nuevos agentes, y sus posibles mecanismos de acción. Con esta base proponemos determinar los efectos de sofosbuvir y otros antivirales de acción directa en las complicaciones metabólicas inducidas por HCV, tales como resistencia a insulina, hiperglucemia y dislipidemia. Además, se analizará el impacto de la terapia con sofosbuvir y otros agentes relacionados en las perturbaciones metabólicas inducidas por la deficiencia del flujo autofágico en la infección por HCV. En resumen, consideramos que nuestras líneas de investigación podrían aclarar, en un futuro próximo, aspectos clave para la patogénesis y la terapia de la EHGNA y otras enfermedades hepáticas crónicas, así como para el diagnóstico no invasivo de La EHNA.
Miembros del equipo
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Jefe de grupo:

Carmelo García Monzón

Hospital Universitario Santa Cristina

  Resto del equipo:

  • Raffaele Carraro Casieri. Hospital Universitario La Princesa.
  • Alfonso Jaime Casado Collado. Universidad Autónoma de Madrid.
  • Elvira del Pozo Maroto. Hospital Universitario Santa Cristina.
  • Javier Rodríguez de Cía. Hospital Universitario Santa Cristina.
  • Alicia Sáez Sáez. Hospital Universitario Santa Cristina.
  • Isabel Trijueque García. Hospital Universitario Santa Cristina.
  • Rodolfo Javier Vargas Castrillón. Hospital Universitario Santa Cristina.

González Rodríguez, Águeda. Impacto de las Proteínas Morfogenéticas Óseas en la progresión del hígado graso no alcohólico. PI16/00823. ISCIII. 2017-2019.

El hígado graso no alcohólico (HGNA) es la principal causa de enfermedad hepática crónica en el mundo occidental. El diagnóstico y el tratamiento precoz de la esteatosis hepática son importantes para prevenir el desarrollo hacia estados más graves de dicha enfermedad hepática.

Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.

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González Rodríguez, Águeda. Identificación de nuevos biomarcadores para el diagnóstico no invasivo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Fundación Francisco Cobos. 2016-2017.

García Monzón, Carmelo. Papel de la hipoxia intermitente del síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño en la patogenia del hígado graso no alcohólico. PI13/01299. ISCIII. 2014-2016.

García Monzón, Carmelo. Identificación y evaluación de biomarcadores relacionados con la hipoxia para el diagnóstico no invasivo de la enfermedad hepática grasa no alcohólica y del daño vascular asociado. PI17/00535. ISCIII. 2018-2020.

El objetivo del proyecto es determinar la prevalencia de enfermedad hepática grasa no alcohólica y de enfermedad cardiovascular en pacientes con síndrome de apneas/hipopneas del sueño.

Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.

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Garcia-Monzon, Carmelo, Lo Iacono, Oreste, Mayoral, Rafael, Gonzalez-Rodriguez, Agueda, Miquilena-Colina, Maria E., Lozano-Rodriguez, Tamara, Garcia-Pozo, Leonor, Vargas-Castrillon, Javier, Casado, Marta, Bosca, Lisardo, Valverde, Angela M., Martin-Sanz, Paloma. Hepatic insulin resistance is associated with increased apoptosis and fibrogenesis in nonalcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis C. J Hepatol 2011. 54: 142-152. FI: 9,264(Q1). PMID: 20888662. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.06.021.

Eugenia Miquilena-Colina, Maria, Lima-Cabello, Elena, Sanchez-Campos, Sonia, Victoria Garcia-Mediavilla, Maria, Fernandez-Bermejo, Miguel, Lozano-Rodriguez, Tamara, Vargas-Castrillon, Javier, Buque, Xabier, Ochoa, Begona, Aspichueta, Patricia, Gonzalez-Gallego, Javier, Garcia-Monzon, Carmelo. Hepatic fatty acid translocase CD36 upregulation is associated with insulin resistance, hyperinsulinaemia and increased steatosis in non-alcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis C. Gut 2011. 60: 1394-1402. FI: 10,111(Q1). PMID: 21270117. DOI: 10.1136/gut.2010.222844.

Vescovo T, Romagnoli A, Perdomo AB, Corazzari M, Ciccosanti F, Alonzi T, Nardacci R, Ippolito G, Tripodi M, Garcia-Monzon C, Lo Iacono O, Piacentini M, Fimia GM. Autophagy Protects Cells From HCV-Induced Defects in Lipid Metabolism. Gastroenterology 2012. 142: 644-339. FI: 12,821(Q1). PMID: 22155365. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.11.033.

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 González-Rodríguez A, Mayoral R, Agra N, Valdecantos MP, Pardo V, Miquilena-Colina ME, Vargas-Castrillón J, Lo Iacono O, Corazzari M, Fimia GM, Piacentini M, Muntané J, Boscá L, García-Monzón C, Martín-Sanz P, Valverde ÁM. Impaired autophagic flux is associated with increased endoplasmic reticulum stress during the development of NAFLD. Cell Death Dis. 2014. FI: 5,014(Q2). PMID: 24743734. DOI: 10.1038/cddis.2014.162.