Comunicación intercelular en la respuesta inflamatoria

El ligando glicoprotéico-1 de la Selectina-P (PSGL-1) es un receptor de leucocitos que interacciona con las selectinas P, E y L y es responsable de las etapas iniciales de la extravasación de leucocitos hacia sitios de inflamación. El grupo ha descrito que PSGL-1 actúa como un receptor inmunoregulador que participa en la generación de células T reguladoras (Treg) y contribuye al mantenimiento de la tolerancia periférica en ratón. Así, los ratones deficientes en PSGL-1 (PSGL-1 KO) desarrollan una enfermedad autoimmune progresiva similar a la esclerosis sistémica (SSc).

De forma adicional, se ha observado que los ratones deficientes en selectina-P desarrollan un síndrome autoinmune que, a diferencia de en los ratones PSGL-1 KO, genera anticuerpos anti-dsDNA, no muestra fibrosis en la piel pero desarrolla inflamación en la hipodermis con lipoatrofia, muestra afectación de pulmón y riñón, y con el envejecimiento desarrolla depósitos de inmunocomplejos en piel y riñón, características similares a lupus eritematoso sistémico (LES). De forma destacada, los ratones KO envejecidos, tanto de selectina-P como de PSGL1, presentan engrosamiento de capilares pulmonares, lo que sugiere que podrían desarrollar hipertensión arterial pulmonar (HAP), la forma más severa de enfermedad autoinmune de tejido conectivo.

A partir de estos antecedentes, las principales líneas de investigación son: 1) Estudio del síndrome autoinmune desarrollado por los ratones selectina-P KO. Se analizará el síndrome autoimune desarrollado por los ratones selectina-P KO y su progresión con el envejecimiento; y abordaremos las diferencias entre el sistema inmune de los ratones selectina-P y PSGL-1 KO en sangre, piel, pulmón y riñones para comprender las alteraciones diferentes encontradas en estos ratones KO. Asimismo, se estudiará si los precursores de médula ósea (MO) de ratones sin modificación (WT) pueden prevenir o reducir los síntomas de PSGL-1 KO y selectina-P KO, y si los precursores de MO obtenidos de PSGL-1 KO y selectina-P KO pueden inducir el síndrome autoimune a ratones WT. 2) Estudio de la implicación de PSGL-1 y selectina-P en el desarrollo de la HAP.

Se explorarán los mecanismos moleculares responsables del desarrollo de la HAP, tales como alteraciones en el metabolismo mitocondrial o en los niveles de diferentes moléculas normalmente alteradas en pacientes de HAP tales como trombospondina-1, angiotensina II y endotelina-1, y sus receptores. 3) Implicación de PSGL-1 y sus ligandos ADAMS8, selectina-P, selectina-E y selectina–L en SSc, LES, enfermedad mixta de tejido conectivo y HAP en humanos. Se analizarán los niveles en suero de estas moléculas para encontrar diferencias que puedan dar cuenta de la patogénesis de la enfermedad, y para evaluar su posible uso como dianas para diagnóstico y/o pronóstico. También se investigarán alteraciones del sistema inmune y la implicación de PSGL-1 y selectina-P.

Miembros del equipo

Area1-Linea-1_G56_Dra-UrzainquiJefe de grupo:

Ana Carmen Urzainqui Mayayo

Hospital Universitario La Princesa

  Resto del equipo. Hospital Universitario La Princesa:

  • María Elena Gónzalez Sánchez
  • Antonio Muñoz Callejas
  • Javier Silván Montoya

Urzainqui Mayayo, Ana Carmen. Immunoregulatory molecules as biomarkers predicting response to biological therapies and disease severity in immune-mediated inflamatory disorders. BIOMID PROJECT. PIE13/00041. ISCIII. Proyecto coordinado. 2014-2016.

Urzainqui Mayayo, Ana Carmen. Estudio del papel de PSGL-1 en el control del desarrollo de enfermedades autoinmunes. Fundación Ramón Areces. 2012-2015.

Urzainqui Mayayo, Ana Carmen. Interacción PSGL-1/p-Selectina: homeostasis del sistema inmune, vascular y reproductor en ratones. Relevancia en el desarrollo de HAP y enfermedades autoinmunes en humanos. PI14/01698. ISCIII. 2015-2017.

Urzainqui Mayayo, Ana Carmen. Estudio de la interacción PSGL-1/P-selectina y las señales inducidas en HAP, esclerodermia y lupus. Estudio de los mecanismos moleculares alterados en ausencia de PSGL-1 o P-selectina. PI17/01819. ISCIII. 2018-2020.

Estudio de las implicaciones de PSGL-1 y P-selectiva en el desarrollo del corazón en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia y lupus.

Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.

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Urzainqui Mayayo, Ana Carmen. Estudio de la relevancia de la interacción PSGL-1/P-selectina en la proteostasis celular y generación de NETS y su posible implicación en la patogénesis de esclerodermia y lupus. PI20/01690. ISCIII. 2021-2023.

Nuestro trabajo se centra en el estudio de la implicación de la interacción PSGL-1/P-selectina en la patogénesis de la esclerodermia y el lupus, para conocer los mecanismos moleculares que están alterados en estas enfermedades. En este proyecto nos centraremos en la generación de NETs y en la proteostasis celular de Monocitos y Neutrófilos aislados de la sangre de los enfermos. Dado que los ratones PSGL-1 KO desarrollan una enfermedad similar a la esclerodermia y los ratones P-selectina KO desarrollan una enfermedad similar al lupus, se analizarán en ellos  las alteraciones encontradas en los enfermos, para estudiar el diseño de posibles tratamientos con nuevas dianas moleculares

Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.

Rafael González-Tajuelo, Elena González-Sánchez, Javier Silván, Antonio Muñoz-Callejas, Esther Vicente-Rabaneda, Javier García-Pérez, Santos Castañeda and Ana Urzainqui. Relevance of PSGL-1 expression in B cell development and activation. Front. Immunol. 11:588212, Nov  2020; doi: 10.3389/fimmu.2020. PMID: 33281818

González-Tajuelo R, de la Fuente-Fernández M †, Morales-Cano D†, Muñoz-Callejas A, González-Sánchez E, Silván J, Serrador JM, Cadenas S, Barreira B, Espartero-Santos M, Gamallo C, Vicente-Rabaneda EF, Castañeda S, Pérez-Vizcaíno F, Cogolludo Á, Jiménez-Borreguero LJ and Urzainqui A. PSGL1-deficient mice develop spontaneous pulmonary hypertension associated to systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol, 2019, Sep 11. doi: 10.1002/art.41100. PMID: 31509349

González-Tajuelo, Rafael, Silván, Javier, Pérez-Frías, Alicia, de la Fuente-Fernández, María, Tejedor, Reyes, Espartero-Santos, Marina, Vicente-Rabaneda, Esther, Juarranz, Ángeles, Muñoz-Calleja, Cecilia, Castañeda, Santos, Gamallo, Carlos, Urzainqui, Ana. “P-Selectin preserves immune tolerance in mice and is reduced in human cutaneous lupus”. Scientific Reports. 2017. 7: 41841. FI: 4,6 (Q1). PMID: 28150814. DOI: 10.1038/srep41841.

Silván, Javier, González-Tajuelo, Rafael, Vicente-Rabaneda, Esther, Pérez-Frías, Alicia, Espartero-Santos, Marina, Muñoz-Callejas Antonio, García Lorenzo, Elena, González-Alvaro, Isidoro, Gamallo, Carlos, Castañeda, Santos and Urzainqui, Ana. “Deregulated PSGL-1 expression in B cells and dendritic cells may be implicated in human systemic sclerosis development”. J Invest Dermatol. 2018. 138(10):2123-2132. FI: 6,5 (Q1). PMID: 29689251. DOI: 10.1016/j.jid.2018.04.003.

Pérez-Frías A, González-Tajuelo R, Núñez-Andrade N, Tejedor R, García-Blanco MJ, Vicente-Rabaneda E, Castañeda S, Gamallo C, Silván J, Esteban-Villafruela A, Cubero-Rueda L, García-García C, Muñoz-Calleja C, García-Diez A, Urzainqui A. Development of an Autoimmune Syndrome Affecting the Skin and Internal Organs in P-selectin Glycoprotein Ligand 1 Leukocyte Receptor-Deficient Mice. Arthritis Rheumatol 2014. 66: 3178-3189. (Q4). PMID: 25132671. DOI: 10.1002/art.38808.