Comunicación intercelular en la respuesta inflamatoria

El ligando glicoprotéico-1 de la Selectina-P (PSGL-1) es un receptor de leucocitos que interacciona con las selectinas P, E y L y es responsable de las etapas iniciales de la extravasación de leucocitos hacia sitios de inflamación. El grupo ha descrito que PSGL-1 actúa como un receptor inmunoregulador que participa en la generación de células T reguladoras (Treg) y contribuye al mantenimiento de la tolerancia periférica en ratón. Así, los ratones deficientes en PSGL-1 (PSGL-1 KO) desarrollan una enfermedad autoimmune progresiva similar a la esclerosis sistémica (SSc).

De forma adicional, se ha observado que los ratones deficientes en selectina-P desarrollan un síndrome autoinmune que, a diferencia de en los ratones PSGL-1 KO, genera anticuerpos anti-dsDNA, no muestra fibrosis en la piel pero desarrolla inflamación en la hipodermis con lipoatrofia, muestra afectación de pulmón y riñón, y con el envejecimiento desarrolla depósitos de inmunocomplejos en piel y riñón, características similares a lupus eritematoso sistémico (LES). De forma destacada, los ratones KO envejecidos, tanto de selectina-P como de PSGL1, presentan engrosamiento de capilares pulmonares, lo que sugiere que podrían desarrollar hipertensión arterial pulmonar (HAP), la forma más severa de enfermedad autoinmune de tejido conectivo.

A partir de estos antecedentes, las principales líneas de investigación son: 1) Estudio del síndrome autoinmune desarrollado por los ratones selectina-P KO. Se analizará el síndrome autoimune desarrollado por los ratones selectina-P KO y su progresión con el envejecimiento; y abordaremos las diferencias entre el sistema inmune de los ratones selectina-P y PSGL-1 KO en sangre, piel, pulmón y riñones para comprender las alteraciones diferentes encontradas en estos ratones KO. Asimismo, se estudiará si los precursores de médula ósea (MO) de ratones sin modificación (WT) pueden prevenir o reducir los síntomas de PSGL-1 KO y selectina-P KO, y si los precursores de MO obtenidos de PSGL-1 KO y selectina-P KO pueden inducir el síndrome autoimune a ratones WT. 2) Estudio de la implicación de PSGL-1 y selectina-P en el desarrollo de la HAP.

Se explorarán los mecanismos moleculares responsables del desarrollo de la HAP, tales como alteraciones en el metabolismo mitocondrial o en los niveles de diferentes moléculas normalmente alteradas en pacientes de HAP tales como trombospondina-1, angiotensina II y endotelina-1, y sus receptores. 3) Implicación de PSGL-1 y sus ligandos ADAMS8, selectina-P, selectina-E y selectina–L en SSc, LES, enfermedad mixta de tejido conectivo y HAP en humanos. Se analizarán los niveles en suero de estas moléculas para encontrar diferencias que puedan dar cuenta de la patogénesis de la enfermedad, y para evaluar su posible uso como dianas para diagnóstico y/o pronóstico. También se investigarán alteraciones del sistema inmune y la implicación de PSGL-1 y selectina-P.

Miembros del equipo

Area1-Linea-1_G56_Dra-UrzainquiJefe de grupo:

Ana Carmen Urzainqui Mayayo

Hospital Universitario La Princesa

  Resto del equipo. Hospital Universitario La Princesa:

  • María Elena Gónzalez Sánchez
  • Antonio Muñoz Callejas
  • Javier Silván Montoya

Urzainqui Mayayo, Ana Carmen. Immunoregulatory molecules as biomarkers predicting response to biological therapies and disease severity in immune-mediated inflamatory disorders. BIOMID PROJECT. PIE13/00041. ISCIII. Proyecto coordinado. 2014-2016.

Urzainqui Mayayo, Ana Carmen. Estudio del papel de PSGL-1 en el control del desarrollo de enfermedades autoinmunes. Fundación Ramón Areces. 2012-2015.

Urzainqui Mayayo, Ana Carmen. Interacción PSGL-1/p-Selectina: homeostasis del sistema inmune, vascular y reproductor en ratones. Relevancia en el desarrollo de HAP y enfermedades autoinmunes en humanos. PI14/01698. ISCIII. 2015-2017.

Urzainqui Mayayo, Ana Carmen. Estudio de la interacción PSGL-1/P-selectina y las señales inducidas en HAP, esclerodermia y lupus. Estudio de los mecanismos moleculares alterados en ausencia de PSGL-1 o P-selectina. PI17/01819. ISCIII. 2018-2020.

Estudio de las implicaciones de PSGL-1 y P-selectiva en el desarrollo del corazón en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia y lupus.

Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.

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González-Tajuelo, Rafael, Silván, Javier, Pérez-Frías, Alicia, de la Fuente-Fernández, María, Tejedor, Reyes, Espartero-Santos, Marina, Vicente-Rabaneda, Esther, Juarranz, Ángeles, Muñoz-Calleja, Cecilia, Castañeda, Santos, Gamallo, Carlos, Urzainqui, Ana. “P-Selectin preserves immune tolerance in mice and is reduced in human cutaneous lupus”. Scientific Reports. 2017. 7: 41841. FI: 4,6 (Q1). PMID: 28150814. DOI: 10.1038/srep41841.

Silván, Javier, González-Tajuelo, Rafael, Vicente-Rabaneda, Esther, Pérez-Frías, Alicia, Espartero-Santos, Marina, Muñoz-Callejas Antonio, García Lorenzo, Elena, González-Alvaro, Isidoro, Gamallo, Carlos, Castañeda, Santos and Urzainqui, Ana. “Deregulated PSGL-1 expression in B cells and dendritic cells may be implicated in human systemic sclerosis development”. J Invest Dermatol. 2018. 138(10):2123-2132. FI: 6,5 (Q1). PMID: 29689251. DOI: 10.1016/j.jid.2018.04.003.

Pérez-Frías A, González-Tajuelo R, Núñez-Andrade N, Tejedor R, García-Blanco MJ, Vicente-Rabaneda E, Castañeda S, Gamallo C, Silván J, Esteban-Villafruela A, Cubero-Rueda L, García-García C, Muñoz-Calleja C, García-Diez A, Urzainqui A. Development of an Autoimmune Syndrome Affecting the Skin and Internal Organs in P-selectin Glycoprotein Ligand 1 Leukocyte Receptor-Deficient Mice. Arthritis Rheumatol 2014. 66: 3178-3189. FI: 0(Q4). PMID: 25132671. DOI: 10.1002/art.38808.

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