Monitorización biológica, celular y molecular en oncohematología

La migración de linfocitos está implicada en la patogénesis de numerosas enfermedades. Su control constituye una diana para diferentes formas de inmunoterapia. A la inversa, otras formas de inmunoterapia pueden afectar a la migración de linfocitos, dando lugar a efectos secundarios que pueden ser deseables o no. El receptor de quimioquinas CCR7 está implicado en la localización de los linfocitos en los órganos linfoides secundarios y media la diseminación ganglionar de malignidades linfoides, y en procesos inflamatorios. La expresión de CCR7 es muy elevada en diferentes malignidades linfoides y varias pruebas de concepto han demostrado el beneficio terapéutico de usar como objetivo a la molécula o su señalización posterior.

Entre los trastornos inflamatorios, la recirculación de linfocitos T naïve CCR7+ desempeña un papel clave en la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), que representa la mayor complicación del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. La recepción de un número alto de células T CCR7+ del donante aumenta la probabilidad de migración a través de los órganos linfoides del receptor y la incidencia de GVHD. Por tanto, la proporción de células T CCR7+ en el aloinjerto proporciona un indicador predictivo de GVHD y apoya abordajes de depleción selectiva de células T para prevenir la GVDH.

Dasatinib es un inhibidor de tirosín-quinasas para el tratamiento de la leucemia myeloide crónica, que tiene efectos inmunomoduladores, que incluyen la linfocitosis que tiene lugar en la mayoría de los pacientes y que se ha asociado con un mejor resultado.

Nuestro grupo se plantea tres objetivos

1.- La eficacia de la inmunoterapia con CCR7.

Se están probando versiones humanizadas de anticuerpos anti-CCR7 para tratar ex vivo diferentes cánceres linfoides, incluyendo leucemias de células B y T. Estamos analizando su actividad citolítica dependiente de células o complemento. Se están usando modelos animales de leucemias de células T primarias humanas o de GVHD para evaluar la eficacia in vivo del uso de CCR7 como diana.

2.- Identificación de biomarcadores de GVHD.

Se está realizando una mejor caracterización de las células T CCR7+ en el producto de aféresis del donante para identificar aquellas subpoblaciones responsables del desarrollo y la severidad de la GVHD. Ello permitiría la identificación de aquellos receptores con especial necesidad de profilaxis de la GVHD. Asimismo, realizaremos experimentos funcionales de migración in vitro para evaluar si la capacidad migratoria de los linfocitos en la aféresis es un predictor mejor que la expresión de CCR7.

3.- Caracterización de los efectos inmunomoduladores del dasatinib.

Estamos evaluando la respuesta migratoria a diferentes quimioquinas de linfocitos obtenidos de pacientes inmediatamente después de su toma diaria del medicamento. Se están realizando experimentos in vitro para valorar si el dasatinib tiene efectos directos en la capacidad adherente y migratoria de los linfocitos.

Miembros del equipo
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Jefe de grupo:

Cecilia Muñoz Calleja

Hospital Univeristario La Princesa

  Resto del equipo. Hospital Universitario La Princesa:

  • Beatriz Colom Fernández
  • Carlos Cuesta Mateos
  • Yaiza Pérez García

Muñoz Calleja, Cecilia. Estudio de dianas terapéuticas novedosas en modelos preclínicos de linfoma y de trasplantes de progenitores hematopoyéticos. PI12/00494. ISCIII. 2012-2015.

Muñoz Calleja, Cecilia. Actividad anti-tumoral y anti-metastásica de anticuerpos monoclonales en modelos animales de cánceres humanos. RTC-2015-3318-1. MINECO. 2015-2018.

Muñoz Calleja, Cecilia. Valor del receptor de “homing” linfocitario CCR7 como biomarcador diagnóstico y terapéutico en la enfermedad de injerto contra huésped. PI15/02085. ISCIII. 2016-2018.

Muñoz Calleja, Cecilia. Influencia de la reconstitución inmunitaria en el resultado final del trasplante de progenitores hematopoyéticos y profundización en la patogénesis de la enfermedad de injerto contra huésped. PI18/01163. ISCIII. 2019-2021.

Evaluación de la Reconstitución inmunitaria y su asociación con el desarrollo de la enfermedad de injerto contra huéspedes (EICH)

Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.

Cuesta-Mateos, Carlos, Loscertales, Javier, Kreutzman, Anna, Colom-Fernandez, Beatriz, Portero-Sainz, Itxaso, Jose Perez-Villar, Juan, Terron, Fernando, Munoz-Calleja, Cecilia. Preclinical activity of anti-CCR7 immunotherapy in patients with high-risk chronic lymphocytic leukemia. Cancer Immunol Immunother 2015. 64: 665-676. FI: 3,941(Q2). PMID: 25724841. DOI: 10.1007/s00262-015-1670-z.

Somovilla-Crespo B, Alfonso-Pérez M, Cuesta-Mateos C, Carballo-de Dios C, Beltrán AE, Terrón F, Pérez-Villar JJ, Gamallo-Amat C, Pérez-Chacón G, Fernández-Ruiz E, Zapata JM, Muñoz-Calleja C. Anti-CCR7 therapy exerts a potent anti-tumor activity in a xenograft model of human mantle cell lymphoma. J. Hematol. Oncol. 2013. 6: 89-0. FI: 4,933(Q1). PMID: 24305507. DOI: 10.1186/1756-8722-6-89.

Cuesta-Mateos C, López-Giral S, Alfonso-Pérez M, de Soria VG, Loscertales J, Guasch-Vidal S, Beltrán AE, Zapata JM, Muñoz-Calleja C. Analysis of migratory and prosurvival pathways induced by the homeostatic chemokines CCL19 and CCL21 in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Exp. Hematol. 2010. 38: 756-764. FI: 3,198(Q2). PMID: 20488224. DOI: 10.1016/j.exphem.2010.05.003.

Pérez-Frías A, González-Tajuelo R, Núñez-Andrade N, Tejedor R, García-Blanco MJ, Vicente-Rabaneda E, Castañeda S, Gamallo C, Silván J, Esteban-Villafruela A, Cubero-Rueda L, García-García C, Muñoz-Calleja C, García-Diez A, Urzainqui A. Development of an Autoimmune Syndrome Affecting the Skin and Internal Organs in P-selectin Glycoprotein Ligand 1 Leukocyte Receptor-Deficient Mice. Arthritis Rheumatol 2014. 66: 3178-3189. FI: 0(Q4). PMID: 25132671. DOI: 10.1002/art.38808.

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