Modelos animales de enfermedades inflamatorias y remodelación tisular

Información del Grupo

Nuestro laboratorio investiga nodos claves en redes de señalización implicadas en patologías prevalentes asociadas con la edad, tales como enfermedades metabólicas/ cardiovasculares y cáncer. La quinasa GRK2 es uno de esos centros de señalización críticos. El papel canónico de GRK2 es la regulación, junto con las arrestinas, de la señalización mediada por multitud de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), una familia de cientos de proteínas de membrana con una importancia fisiológica y farmacológica clave. De manera adicional, nosotros y otros grupos hemos desvelado que GRK2 también puede afectar a redes de señalización celular interaccionando directamente y/o fosforilando componentes no-GPRC de cascadas de transducción (tales como HDAC6, IRS1, PI3K, EPAC, Mdm2, Smads o p38 Mapk). Nuestro grupo ha determinado que alguna de esas interacciones integradas subyace a la participación de GRK2 en el control de la migración celular, la angiogénesis o la resistencia a insulina (IR).

De manera relevante, los niveles/actividad de GRK2 están alterados en patologías humanas tales como el cáncer, la inflamación y enfermedades metabólicas/cardiovasculares relacionadas con la IR. Buscamos entender los mecanismos que conducen a la expresión alterada de GRK2 en estas situaciones clínicas, cómo cambios concurrentes en los niveles de GRK2 (que implican diferentes tejidos y tipos celulares) se integran a nivel celular y de organismo, y cómo pueden fomentar la progresión de la enfermedad; usando modelos celulares y animales (que incluyen animales deficientes en GRK2 hemizigóticos, condicionales o específicos de tejido), así como muestras de pacientes o modelos animales de enfermedades. Esto es crítico para determinar la viabilidad de GRK2 como biomarcador diagnóstico y/o diana terapéutica útiles.

El grupo sigue tres líneas principales de investigación:

  1. Investigar cómo cambios en la expresión de GRK2 en diferentes tipos de células en un determinado tumor (tumorales, macrófagos y células endoteliales) podrían actuar de forma sinergística para promover diferentes aspectos de la progresión tumoral (proliferación, supervivencia, angiogénesis, invasión metastática) mediante la modulación de GPCRs o de redes controladas por HDAC6, entre otras.
  2. Analizar el nodo de GRK2 como un integrador central de cascadas de señalización relevante para patologías relacionadas con la IR y co-morbilidades en diferentes tejidos y tipos celulares (adiposo, hígado, páncreas, corazón, macrófagos/células inmunes), modulando simultáneamente la cascada de insulina y GPCRs claves para el control de la homeostasis metabólica, la percepción de nutrientes o la secreción/sensibilidad a insulina, así como otras proteínas de señalización que interaccionan con GRK2 relacionadas con condiciones de IR (tales como EPAC, eNOS o p38 Mapk).
  3. Explorar las implicaciones funcionales del interactoma de Gαq. Hemos descubierto nuevas interacciones de Gαq con proteínas con dominios PB1 tales como PKCζ, y estamos investigando el impacto funcional de este nuevo interactoma de Gαq en la muerte celular, la autofagia y procesos de estrés oxidativo, y en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.
Miembros del equipo

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Jefe de grupo:

Federico Mayor Menéndez

Universidad Autónoma de Madrid-Centro de Biología Molecular

  Resto del equipo:

  • Alejandro Asensio López. Universidad Autónoma de Madrid – Centro de Biología Molecular.
  • Álvaro Caballero Lombarda. Universidad Autónoma de Madrid – Centro de Biología Molecular.
  • Sofía Cabezudo Violero. Universidad Autónoma de Madrid – Centro de Biología Molecular.
  • María Margarida Martins Neves. Universidad Autónoma de Madrid – Centro de Biología Molecular.
  • aula Ramos Barbeito. Universidad Autónoma de Madrid – Centro de Biología Molecular.
  • Catalina Ribas Núñez. Universidad Autónoma de Madrid – Centro de Biología Molecular.
  • Susana Rojo Berciano. Universidad Autónoma de Madrid – Centro de Biología Molecular.
  • María Sanz Flores. Universidad Autónoma de Madrid – Centro de Biología Molecular.

Mayor Menéndez, Federico. CIBER-CV. CB16/11/00278. ISCIII. 2017-2021.

Mayor Menéndez, Federico / Murga Montesinos, Cristina. GRK2 como nodo de señalización integrador en situaciones fisiopatológicas. SAF2017-84125-R. MINECO. 2017-2020.

Mayor Menéndez, Federico. Novel molecular mechanisms linking GRK2 as a new therapeutic target in diabetes. EFSD: European Foundation for the study of Diabetes. 2014-2016.

Mayor Menéndez, Federico. RECAVA: Red de Investigación Cardiovascular. RD12/0042/0012. ISCIII. 2013-2016.

Mayor Menéndez, Federico. INDISNET: Redes moleculares y celulares en enfermedades inflamatorias. S2010/BMD-2332. CAM. 2012-2015.

Mayor Menéndez, Federico. ONCORNET: Oncogenic receptor network of excellence and training. 641833 . Comisión Europea. 2015-2019.

Ribas Núñez, Catalina. Nuevos complejos funcionales derivados de la interacción de Gaq con proteínas que contienen dominios PB1 y su posible repercusión en patologías cardiovasculares. PI14/00201. ISCIII. 2015-2017.

Mayor Menéndez, Federico. Integración fisiológica e implicaciones patológicas de las interacciones funcionales de GRK2 en diferentes tipos y contextos celulares. SAF2014-55511-R. MINECO. 2015-2017.

Ribas Núñez, Catalina. Nuevos complejos funcionales derivados de la interacción de Gαq con proteínas que contienen dominios PB1 y su posible repercusión en patologías cardiovasculares. Fundación Ramón Areces. 2015-2018.

Ribas Núñez, Catalina. Un nuevo interactoma de Gq implicado en la modulación de autofagia y estrés oxidativo: repercusión en disfunción endotelial y patalogías relacionadas. PI18/01662. ISCIII. 2019-2021.

Caracterizar la repercusión de las interacciones Gq implicadas en muerte celular, autofagia y estrés oxidativo en diferentes modelos celulares endoteliales.

Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.

Penela P, Nogués L, Mayor F. Role of G protein-coupled receptor kinases in cell migration. Curr. Opin. Cell Biol. 2014. 27: 10-17. FI: 8,467(Q1). PMID: 24680425. DOI: 10.1016/j.ceb.2013.10.005.

Rivas V, Carmona R, Muñoz-Chápuli R, Mendiola M, Nogués L, Reglero C, Miguel-Martín M, García-Escudero R, Dorn GW, Hardisson D, Mayor F, Penela P. Developmental and tumoral vascularization is regulated by G protein-coupled receptor kinase 2. J. Clin. Invest. 2013. 123: 4714-4730. FI: 13,765(Q1). PMID: 24135140. DOI: 10.1172/JCI67333.

Lafarga, Vanesa, Aymerich, Ivette, Tapia, Olga, Mayor, Jr., Federico, Penela, Petronila. A novel GRK2/HDAC6 interaction modulates cell spreading and motility. EMBO J 2012. 31: 856-869. FI: 9,822(Q1). PMID: 22193721. DOI: 10.1038/emboj.2011.466.

Garcia-Guerra L, Nieto-Vazquez I, Vila-Bedmar R, Jurado-Pueyo M, Zalba G, Díez J, Murga C, Fernández-Veledo S, Mayor F, Lorenzo M. G Protein-Coupled Receptor Kinase 2 Plays a Relevant Role in Insulin Resistance and Obesity. DIABETES 2010. 59: 2407-2417. FI: 8,889(Q1). PMID: 20627936. DOI: 10.2337/db10-0771.

Penela P, Rivas V, Salcedo A, Mayor F. G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) modulation and cell cycle progression. Proc Natl Acad Sci U S A 2010. 107: 1118-1123. FI: 9,771(Q1). PMID: 20080565. DOI: 10.1073/pnas.0905778107.