Respuestas celulares y moleculares a la hipoxia

Un suministro insuficiente de oxígeno (hipoxia) es una característica de numerosas patologías letales con necesidades médicas no cubiertas tales como el crecimiento de tumores sólidos, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las enfermedades isquémicas y la obesidad. Las células están equipadas con sistemas sensores de oxígeno que desencadenan una respuesta programada cuando el oxígeno está limitado.

Factores inducibles por hypoxia (HIF1, HIF2 y HIF3) son reguladores centrales de esta respuesta celular a las fluctuaciones de oxígeno. El interés de nuestra investigación actual está enfocado en el papel de las rutas sensoras de oxígeno dependientes de HIF en cáncer, enfermedades pulmonares y obesidad. En particular, estamos fundamentalmente interesados en la reprogramación del metabolismo celular, que es una de las funciones biológicas fundamentales ejecutadas por los factores HIF.

1.- Factores HIF y carcinoma de células renales: los factores HIF se inducen en áreas hipóxicas en el núcleo interior de tumores sólidos, pero el carcinoma renal de células claras (ccRCC) – en el que se pierde Vhl (el principal represor de HIF en normoxia) – muestra una expresión constitutiva de HIF independientemente de los niveles de oxígeno en el tumor. En estos tumores HIF1 muestra su capacidad antiproliferativa de forma autónoma de célula, mientras que HIF2 actúa como una oncoproteína. Por ello, los ccRCC se están estudiando de forma extensiva para intentar comprender el papel de HIF en la biología del cáncer. Nuestros estudios han mostrado que la isoforma HIF2a actúa como un activador de mTORC1 a través del transportador de aminoácidos SLC7A5, que resulta esencial para mantener el crecimiento tumoral en ccRCC. Recientemente hemos encontrado una nueva conexión entre los metabolismos de glucosa y lípidos y factores HIF, lo que impacta de forma notable en la progresión de ccRCC. De manera independiente a estos proyectos sobre el metabolismo tumoral de ccRCC, hemos iniciado recientemente un proyecto para la identificación de nuevas conexiones moleculares entre las rutas dependientes de HIF y la inmunología tumoral.

2.- Factores HIF y disfunción de las vías respiratorias en la enfermedad pulmonar: Las enfermedades pulmonares como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el síndrome de apnea-hipoapnea del sueño (SAHS) son las enfermedades respiratorias más comunes que producen muerte, y se propone que serán la tercera causa de mortalidad en el mundo para el año 2020. Se caracterizan por un nivel insuficiente de oxígeno en la sangre (hipoxemia), continuo en la EPOC, e intermitente en la SAHS y están asociadas con el daño oxidativo pulmonar, un respuesta inflamatoria exagerada en el pulmón y a nivel sistémico. De forma notable, a pesar de que el tejido pulmonar – epitelio bronquial – es una primera barrera que encuentra el oxígeno, el papel de las respuestas de sensibilidad a oxígeno de HIF en la fisiopatología pulmonar es todavía ampliamente desconocido. Basándonos en nuestros estudios recientes sobre las rutas HIF como activadores de marcadores proliferativos en epitelio bronquial, incluyendo mTORC1, estamos actualmente estudiando en colaboración con otros investigadores del IIS-Princesa (Dr. Julio Ancochea) el papel de las rutas de sensoras de oxígeno dependientes de HIF en (i) protección y reparación pulmonar (ii) ventilación y (iii) su potencial para identificar nuevos biomarcadores para la diagnosis y prognosis de enfermedades respiratorias mortales.

3.- Factores HIF en tejido adiposo blanco y obesidad: la obesidad y trastornos asociados se han convertido en las patologías más destacadas del siglo XXI. Esto resulta particularmente relevante en la población envejecida, que es más proclive a la obesidad. Hemos caracterizado los cambios moleculares que ocurren en humanos y en ratón durante el progresivo aumento del tejido adiposo blanco (WAT) visceral. Hemos encontrado una reprogramación metabólica específica a través HIF1α durante la expansión de WAT en ratón. Puesto que los abordajes genéticos para el estudio de la biología del WAT visceral son todavía limitados, hemos establecido técnicas in vivo para explorar el papel del metabolismo autónomo en la expansión del WAT. Dirigiendo secuencias de lentivirus “short-hairpin” localmente a un depósito de WAT en epidídimo, y usando el contralateral como control, hemos investigado el papel de varias rutas metabólicas en el aumento de tamaño de los adipocitos blancos.

Miembros del equipo

area-1_Linea-2_G9_Dr_AragonesJefe de grupo:

Julián Aragonés López

Universidad Autónoma de Madrid-Hospital Universitario Santa Cristina

  Resto del equipo. Hospital Universitario La Princesa:

  • Antonio Bouthelier de Pedro
  • Ainara Estibaliz Elorza Peregrina
  • Esther Fuertes Yebra
  • Florinda Meléndez Rodríguez
  • Claudia Mesa Ciller
  • Ángel Ordoñez Navadijo
  • Manuel Ortiz de Landázuri Busca
  • Inés Soro Arnaiz
  • María del Mar Torres Capelli
  • Andrés Amalio Urrutia Elorduy
  • Qilong Oscar Yang Li
Aragonés López. Julian. Potentiation of mitochondrial activity in adipose tissue as therapeutical strategy for obesity and type 2 diabetes: interplay between oxygen sensing and neuregulin signaling. 534/C/2016. Marató TV3. 2016-2019.

Aragonés López, Julián. Papel de los factores de respuesta a oxigeno HIF en patología pulmonar y biomarcadores diagnostico/pronostico no invasivos en enfermedad respiratoria. SAF2013-46058-R. MINECO. 2014-2016.

Aragonés López, Julián. CONSEPOC: Inflamación e hipoxia: mecanismos en desarrollo y progresión en EPOC y SAHS. S2010/BMD-2542. CAM. 2012-2015.

Ortiz de Landazuri Busca, Manuel. RECAVA: Red de Investigación Cardiovascular. RD12/0042/0065. ISCIII. 2013-2016.

Ortiz de Landazuri Busca, Manuel. Inflamación e hipoxia: mecanismos en desarrollo y progresión en EPOC y SAHS. S2010/BMD-2542. CAM. 2012-2015.

Elorza, Ainara, Soro-Arnaiz, Ines, Melendez-Rodriguez, Florinda, Rodriguez-Vaello, Victoria, Marsboom, Glenn, de Carcer, Guillermo, Acosta-Iborra, Barbara, Albacete-Albacete, Lucas, Ordonez, Angel, Serrano-Oviedo, Leticia, Miguel Gimenez-Bachs, Jose, Vara-Vega, Alicia, Salinas, Antonio, Sanchez-Prieto, Ricardo, Martin del Rio, Rafael, Sanchez-Madrid, Francisco, Malumbres, Marcos, Landazuri, Manuel O., Aragones, Julian. HIF2 alpha Acts as an mTORC1 Activator through the Amino Acid Carrier SLC7A5. Mol. Cell 2012. 48: 681-691. FI: 15,280(Q1). PMID: 23103253. DOI: 10.1016/j.molcel.2012.09.017.

Palazón A, Martínez-Forero I, Teijeira A, Morales-Kastresana A, Alfaro C, Sanmamed MF, Perez-Gracia JL, Peñuelas I, Hervás-Stubbs S, Rouzaut A, de Landázuri MO, Jure-Kunkel M, Aragonés J, Melero I. The HIF-1 alpha Hypoxia Response in Tumor-Infiltrating T Lymphocytes Induces Functional CD137 (4-1BB) for Immunotherapy. Cancer Discov. 2012. 2: 608-623. FI: 10,143(Q1). PMID: 22719018. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-11-0314.

Tello, Daniel, Balsa, Eduardo, Acosta-Iborra, Barbara, Fuertes-Yebra, Esther, Elorza, Ainara, Ordonez, Angel, Corral-Escariz, Maria, Soro, Ines, Lopez-Bernardo, Elia, Perales-Clemente, Ester, Martinez-Ruiz, Antonio, Antonio Enriquez, Jose, Aragones, Julian, Cadenas, Susana, Landazuri, Manuel O. Induction of the Mitochondrial NDUFA4L2 Protein by HIF-1 alpha Decreases Oxygen Consumption by Inhibiting Complex I Activity. Cell Metab 2011. 14: 768-779. FI: 13,668(Q1). PMID: 22100406. DOI: 10.1016/j.cmet.2011.10.008.

Miro-Murillo, Marta, Elorza, Ainara, Soro-Arnaiz, Ines, Albacete-Albacete, Lucas, Ordonez, Angel, Balsa, Eduardo, Vara-Vega, Alicia, Vazquez, Silvia, Fuertes, Esther, Fernandez-Criado, Carmen, Landazuri, Manuel O., Aragones, Julian. Acute Vhl Gene Inactivation Induces Cardiac HIF-Dependent Erythropoietin Gene Expression. PLoS One 2011. FI: 4,092(Q1). PMID: 21811636. DOI: 10.1371/journal.pone.0022589.

Schneider M, Van Geyte K, Fraisl P, Kiss J, Aragonés J, Mazzone M, Mairbäurl H, De Bock K, Jeoung NH, Mollenhauer M, Georgiadou M, Bishop T, Roncal C, Sutherland A, Jordan B, Gallez B, Weitz J, Harris RA, Maxwell P, Baes M, Ratcliffe P, Carmeliet P. Loss or Silencing of the PHD1 Prolyl Hydroxylase Protects Livers of Mice Against Ischemia/Reperfusion Injury. Gastroenterology 2010. 138: 1143-438. FI: 12,032(Q1). PMID: 19818783. DOI: 10.1053/j.gastro.2009.09.057.