Comunicación intercelular en la respuesta inflamatoria

Información del Grupo

Los linfocitos ejercen su función mediante la comunicación con otras células. Forman sinapsis inmunes (IS) específicas con células presentadoras de antígenos (APC) y secretan mediadores solubles. Durante la sinapsis los exosomas-nanovesículas producidas por cuerpos multi-vesiculares (MVBs)- actúan como “lanzaderas” que transfieren mediadores específicos, incluyendo microRNAs (miRNA), a las células diana.

La formación de la sinapsis inmune se desencadena por la estimulación a través del receptor de células T (TCR). Las vías de señalización posteriores al TCR conectan con las redes de citoesqueleto de actina y tubulina que controlan la arquitectura espacial y molecular de la IS. Uno de estos elementos es el centrosoma o MTOC (centro organizador de microtúbulos). El MTOC controla la secreción dirigida hacia la APC yuxtaponiendo el Golgi y los compartimentos endosomales a la zona de contacto T: APC. Los MVBs participan en este ensamblaje para el transporte intracelular y la distribución de mediadores.

Nuestro grupo pretende definir la conexión entre la activación del TCR y la reorganización del citoesqueleto de actina y el transporte de organelas, el envío de mediadores específicos a la APC y otras células diana, y las consecuencias funcionales de esta forma de comunicación célula-célula en la respuesta inmune inflamatoria.

Líneas de Investigación.

El grupo sigue tres líneas de investigación principales.

1.- Regulación de la formación y la función de la sinapsis inmune. Se están explorando los inmunocomplejos de proteínas en el MTOC, específicamente el papel del plegamiento de complejos del MTOC, las modificaciones postraduccionales por Ser/Thr quinasas y por la tubulina desacetilasa HDAC6. Se abordarán los mecanismos que controlan el transporte de mitocondrias durante la adhesión leucocito-endotelio y la extravasación y maduración de la IS. Se está analizando también el papel de componentes mitocondriales en la biogénesis y secreción de exosomas, y su impacto en la función de macrófagos y células dendríticas.

2.- Ajuste biológico de las células T por miRNAs y exosomas. La producción de exosomas por diferentes subtipos de células T se está examinando con el objetivo de identificar y caracterizar miRNAs específicos dirigidos a las células diana. También se están investigando los mecanismos moleculares que subyacen a la distribución específica de proteínas y mRNAs a los exosomas. Esta información podría permitir el diseño de células inmunes que produjeran exosomas capaces de modular específicamente la respuesta inmune.

3.- Moléculas y miRNAs inmunoreguladores en enfermedades inflamatorias. Se está analizando el papel de diferentes moléculas inmunoreguladoras como CD69, galectinas, transportadores de aminoácidos y HDAC6 en modelos animales de aterosclerosis y psoriasis así como en dichas enfermedades en humanos con la idea de identificar las bases moleculares de estas enfermedades inflamatorias.

Miembros del equipo
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Jefe del grupo:

Francisco Sánchez Madrid.

Hospital Universitario La Princesa.

  Resto del equipo. Hospital Universitario La Princesa:

  • Arantzazu Alfranca González
  • Francesc Baixauli Celda
  • Noelia Blas Rus
  • Eugenio Bustos Moran
  • Danay Cibrián Vera
  • Hortensia de la Fuente Flores
  • Irene Fernández Delgado
  • Lola Fernández Messina
  • Cristina Gutiérrez Vázquez
  • Noa Beatriz Martín Cofreces
  • Enrique Martín Gayo
  • Olga Moreno Gonzalo
  • Vera Pires Ferreira Rocha Perugini
  • Marta Esther Ramírez Huesca
  • María Laura Saiz Álvarez
  • Santiago Sánchez Alonso
  • Daniel Torralba Grajales
  • María Ángeles Ursa Pecharroman
  • María Ángeles Vallejo Rodríguez
  • Alicia Vara Vega
  • Carolina Villarroya Beltri

Proyectos

Sánchez Madrid, Francisco. Immunoregulatory molecules as biomarkers predicting response to biological therapies and disease severity in immune-mediated inflamatory disorders. BIOMID PROJECT. PIE13/00041. Proyecto coordinado. ISCIII. 2014-2016.

Sánchez Madrid, Francisco. GENTRIS: Mechanisms of MTOC guidance and genetic transfer at the immune synapse: novel modes of immune-modulation. ERCEA-AdG-2011-294340_GENTRIS. European Research Council. 2012-2017.

Sánchez Madrid, Francisco. INDISNET: Redes moleculares y celulares en enfermedades inflamatorias. S2010/BMD-2332. Proyecto coordinado. CAM. 2012-2015.

Sánchez Madrid, Francisco. RECAVA: Red de Investigación Cardiovascular. RD12/0042/0056. ISCIII. 2013-2016.

Sánchez Madrid, Francisco. Moléculas inmunoreguladoras en inflamación: función de los exosomas en la comunicación célula-célula. SAF2014-55579-R .MINECO. 2015-2017.

Sánchez Madrid, Francisco. Descubrimiento de antitumorales innovadores dirigidos contra dianas oncológicas: sistema topoisomerasa y regulación de la respuesta inmune-INMUNOTOP. RTC-2016-4611-1. MINECO. 2016-2019. Beneficiario: PHARMA MAR, S.A.

Sánchez Madrid, Francisco. Discovery, validation and implementation of biomarkers for precision oncology. PIE15/00068. Proyecto coordinado. ISCIII. 2016-2018.

Sánchez Madrid, Francisco. Immunoregulatory molecules and miRNAs as targets in coronary heart disease and acute coronary syndrome. 281/C/2015. Fundaciò La Marato de TV3. 2016-2018.

Alfranca González, Arantzazu. Inmunoterapia en cáncer de pulmón no microcítico: heterogeneidad tumoral como condicionante de respuesta. PI15/01491. ISCIII. 2016-2018.

Sánchez Madrid, Francisco. Plataforma de Innovación en Tecnologías Médicas y Sanitarias. PT17/0005/0018. ISCIII. 2018-2020.

Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.

Sánchez Madrid, Francisco. CIBER Enfermedades Cardiovasculares. CB16/11/00272. ISCIII. 2017-2018.

Sánchez Madrid, Francisco. Mecanismos inmuno-reguladores en la comunicación célula-célula: Contactos sinápticos promotores del Estado de Alerta en Células Inmunes. SAF2017-82886-R. Agencia Estatal de Investigación. 2018-2020.

Alfranca González, Arantzazu. Endothelial PD-L1 as a regulator of angiogenesis and response to immunotherapy. PI19/00549. ISCIII. 2020-2022.

Estudio del papel de PD-L1 en la regulación de la biología endotelial, analizando las rutas de señalización activadas por PD-L1 en células endoteliales, con especial énfasis en las rutas relacionadas con la supervivencia y apoptosis. Además se estudiará la regulación por parte de PD-L1 de procesos de angiogénesis fisiológica y tumoral, en modelos preclínicos previamente caracterizados.

Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Plurirregional de España 2014-2020 (Objetivo temático “Potenciar la investigación, el desarrollo tecnológico y la innovación”; Objetivo Específico “Fomento y generación de conocimiento de frontera y de conocimiento orientado a los retos de la sociedad, desarrollo de tecnologías emergentes”; Actuación “Proyectos de investigación orientados al Reto de Salud, Cambio Demográfico y Bienestar”, y se regirán de acuerdo con el Reglamento (UE) Nº 1303/2013 y de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1301/2013 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 17 de diciembre de 2013 sobre Fondo Europeo de Desarrollo Regional.

Publicaciones

Villarroya-Beltri C, Gutiérrez-Vázquez C, Sánchez-Cabo F, Pérez-Hernández D, Vázquez J, Martin-Cofreces N, Martinez-Herrera DJ, Pascual-Montano A, Mittelbrunn M, Sánchez-Madrid F. Sumoylated hnRNPA2B1 controls the sorting of miRNAs into exosomes through binding to specific motifs. Nat Commun 2013. 4: 2980-0. FI: 10,742(Q1). PMID: 24356509. DOI: 10.1038/ncomms3980.

Mittelbrunn M, Sánchez-Madrid F. Intercellular communication: diverse structures for exchange of genetic information. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012. 13: 328-335. FI: 37,162(Q1). PMID: 22510790. DOI: 10.1038/nrm3335.

Martín-Cófreces NB, Baixauli F, López MJ, Gil D, Monjas A, Alarcón B, Sánchez-Madrid F. End-binding protein 1 controls signal propagation from the T cell receptor. EMBO J 2012. 31: 4140-4152. FI: 9,822(Q1). PMID: 22922463. DOI: 10.1038/emboj.2012.242.

Mittelbrunn, Maria, Gutierrez-Vazquez, Cristina, Villarroya-Beltri, Carolina, Gonzalez, Susana, Sanchez-Cabo, Fatima, Angel Gonzalez, Manuel, Bernad, Antonio, Sanchez-Madrid, Francisco. Unidirectional transfer of microRNA-loaded exosomes from T cells to antigen-presenting cells. Nat Commun 2011. 2: 282-0. FI: 7,396(Q1). PMID: 21505438. DOI: 10.1038/ncomms1285.

Baixauli, Francesc, Martin-Cofreces, Noa B., Morlino, Giulia, Carrasco, Yolanda R., Calabia-Linares, Carmen, Veiga, Esteban, Serrador, Juan M., Sanchez-Madrid, Francisco. The mitochondrial fission factor dynamin-related protein 1 modulates T-cell receptor signalling at the immune synapse. EMBO J 2011. 30: 1238-1250. FI: 9,205(Q1). PMID: 21326213. DOI: 10.1038/emboj.2011.25.