Monitorización biológica, celular y molecular en oncohematología

Las translocaciones cromosómicas que producen proteínas de fusión generalmente están asociadas con la etiología de neoplasmas hematológicos. La búsqueda de inhibidores de tirosín-quinasas específicos de proteínas de fusión es un área de investigación activa, tras el éxito de la terapia basada en imatinib. Hemos descrito la actividad transformadora y tumorigénica de una nueva proteína de fusión, BCR-JAK2, obtenida de un paciente con leucemia linfoblástica aguda (ALL).

Esta proteína quimérica implica la fusión del dominio de oligomerización de BCR con el dominio tirosín-quinasa de JAK2. JAK2 es una tirosín-quinasa no receptor que media la señalización de diferentes receptores de citoquinas y resulta crucial para la hematopoyesis normal mediante el reclutamiento de efectores que actúan más abajo en la señalización de proliferación y supervivencia. Nuestro grupo consiguió probar que células que expresaban BCR-JAK2 desarrollaban tumores cuando se inyectaban subcutáneamente en ratones inmunodeficientes. Además, usando precursores de medula ósea transducidos en un modelo de trasplante en ratón, demostramos que BCR-JAK2 es la fuerza desencadenante de un síndrome mieloproliferativo con un desenlace fatal.

Estos hallazgos apoyan el uso de este modelo como una herramienta preclínica relevante para validar nuevos abordajes terapéuticos con inhibidores de JAK2. Esta terapia justifica investigaciones adicionales sobre el uso aislado o en combinación con quimioterapia estándar en el tratamiento de cánceres humanos con actividad elevada de JAK2. Recientemente se ha publicado que un 10% de los casos leucemia linfoblástica aguda pediátrica de alto riesgo presentan mutaciones activadoras y podrían ser candidatos para intervenciones terapéuticas con inhibidores de JAK2.

La ALL es el neoplasma más común en la infancia y aunque la mayoría de los casos responden a tratamiento, un 20% recidivan, acortando la supervivencia. Por ello, queremos analizar muestras de ALL de alto riesgo mediante tecnología de secuenciación de nueva generación (NGS) para determinar el porcentaje de mutaciones en la familia de quinasas JAK en la población española. Para ello se obtendrán muestras de ALL de hospitales en todo el país. El análisis de las mutaciones se correlacionará con parámetros clínicos para evaluar su valor pronóstico. Más aún, aquellas mutaciones que puedan alterar la función del receptor se analizarán en ensayos in vivo con construcciones mutadas para describir su efecto en las rutas de señalización posteriores al receptor.

Miembros del equipo

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Jefe de grupo:

Elena Fernández Ruiz

Hospital Univeristario La Princesa

  Resto del equipo. Hospital Universitario La Princesa:

  • Irene Bodega Mayor
  • María Rosa Carracedo Rodríguez
  • Matilde Santos Roncero
  • Edgar Alejandro Turrubiartes Martínez

Fernández Ruiz, Elena. Estudio de la incidencia de la pérdida de función de la tirosin-quinasa TYK2 en la regulación de la respuesta inmune. PI15/00032. ISCIII. 2016-2018.

Cuesta-Domínguez A, León-Rico D, Álvarez L, Díez B, Bodega-Mayor I, Baños R, Martín-Rey MA, Santos-Roncero M, Gaspar ML, Martín-Acosta P, Almarza E, Bueren JA, Río P, Fernández-Ruiz E. BCR-JAK2 fusion gene drives a myeloproliferative neoplasm in trasplanted mice. The J. Pathol. 2015; 236: 219–228. IF: 7,330(D1). PMID: 25664618. DOI: 10.1002/path.4513.

Galán-Díez M, Arana DM, Serrano-Gómez D, Kremer L, Casasnovas JM, Ortega M, Cuesta-Domínguez A, Corbí AL, Pla J, Fernández-Ruiz E. Candida albicans beta-Glucan Exposure Is Controlled by the Fungal CEK1-Mediated Mitogen-Activated Protein Kinase Pathway That Modulates Immune Responses Triggered through Dectin-1. Infect Immun 2010. 78: 1426-1436. FI: 4,098(Q1). PMID: 20100861. DOI: 10.1128/IAI.00989-09.

Cuesta-Domínguez Á, Ortega M, Ormazábal C, Santos-Roncero M, Galán-Díez M, Steegmann JL, Figuera Á, Arranz E, Vizmanos JL, Bueren JA, Río P, Fernández-Ruiz E. Transforming and Tumorigenic Activity of JAK2 by Fusion to BCR: Molecular Mechanisms of Action of a Novel BCR-JAK2 Tyrosine-Kinase. PLoS One 2012. FI: 3,730(Q1). PMID: 22384256. DOI: 10.1371/journal.pone.0032451.

Somovilla-Crespo B, Alfonso-Pérez M, Cuesta-Mateos C, Carballo-de Dios C, Beltrán AE, Terrón F, Pérez-Villar JJ, Gamallo-Amat C, Pérez-Chacón G, Fernández-Ruiz E, Zapata JM, Muñoz-Calleja C. Anti-CCR7 therapy exerts a potent anti-tumor activity in a xenograft model of human mantle cell lymphoma. J. Hematol. Oncol. 2013. 6: 89-0. FI: 4,933(Q1). PMID: 24305507. DOI: 10.1186/1756-8722-6-89.

Cruz-Adalia A, Ramirez-Santiago G, Calabia-Linares C, Torres-Torresano M, Feo L, Galán-Díez M, Fernández-Ruiz E, Pereiro E, Guttmann P, Chiappi M, Schneider G, Carrascosa JL, Chichón FJ, Martínez Del Hoyo G, Sánchez-Madrid F, Veiga E. T Cells Kill Bacteria Captured by Transinfection from Dendritic Cells and Confer Protection in Mice. Cell Host Microbe 2014. 15: 611-622. FI: 12,328(Q1). PMID: 24832455. DOI: 10.1016/j.chom.2014.04.006.