TEMÁTICA DE ESTUDIO
El suministro insuficiente de oxígeno (hipoxia) es un rasgo característico de numerosas patologías potencialmente mortales con necesidades médicas no cubiertas, como el crecimiento de tumores sólidos, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las enfermedades isquémicas y la obesidad. Las células están equipadas con sistemas de detección de oxígeno para montar una respuesta programada cuando el oxígeno se vuelve limitado. Los factores inducibles por hipoxia (HIF1, HIF2 y HIF3) son reguladores centrales de esta respuesta celular a las fluctuaciones de oxígeno. Nuestro interés investigador actual se centra en el papel de las vías de detección de oxígeno HIF en el cáncer, las enfermedades pulmonares, la regeneración hepática, la anemia y la biología de los pericitos. En particular, nos interesa principalmente la reprogramación metabólica celular, que es una de las funciones biológicas centrales que ejecutan los factores HIF. 1) Factores HIF y carcinoma de células renales: el carcinoma de células renales claras (ccRCC), el tipo más común de cáncer renal, se caracteriza por la activación constitutiva de los factores HIF. Hemos descubierto nuevas respuestas metabólicas (recableado mitocondrial y metabolismo de aminoácidos) ejecutadas por los factores HIF1 o HIF2, esenciales para comprender la progresión de estos tumores, que pueden ser operativas en otros tipos de tumores (Elorza et al. Molecular Cell 2012; Meléndez Rodríguez et al. Cell Reports 2019; Urrutia et al. Cell Reports 2024). Actualmente estamos investigando nuevas señales dependientes de las mitocondrias, no solo en el ccRCC, sino también en otros escenarios hipóxicos. 2) Factores HIF y disfunción de las vías respiratorias en enfermedades pulmonares: Las enfermedades pulmonares, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS), son las enfermedades respiratorias más comunes que causan morbilidad y mortalidad, y se prevé que sean la tercera causa de muerte en todo el mundo en 2020. Se caracterizan por un nivel insuficiente de oxígeno en la sangre (hipoxemia), continuo en la EPOC e intermitente en el SAHS, y están asociadas al daño oxidativo pulmonar, una respuesta inflamatoria exagerada en el pulmón y en todo el organismo. Sorprendentemente, el epitelio bronquial es el primer grupo de células en contacto con el oxígeno, pero el papel de los factores HIF es en gran parte desconocido. Anteriormente hemos demostrado que la isoforma HIF2 tiene un protagonismo central en la respuesta del epitelio bronquial a la hipoxia (Elorza et al. Molecular Cell 2012; Torres-Capelli et al. Scientific Reports 2016). Más recientemente, hemos generado ganancia o pérdida de función de los factores HIF en el epitelio bronquial para estudiar su papel en la biología pulmonar. 3). El papel de los factores HIF en la regeneración hepática tras una hepatectomía, teniendo en cuenta el papel de los factores HIF (HIF2a) en el metabolismo de los aminoácidos esenciales y no esenciales. 4) Además, nos interesan las enfermedades renales y la anemia, un escenario patológico en el que la hipoxia y los factores HIF se activan como respuesta compensatoria para aumentar la producción de eritropoyetina (EPO) en las células renales. En esta línea, el grupo cuenta con algunas publicaciones previas sobre la biología de la EPO (Bouthelier et al. iScience 2023; Urrutia et al. Acta Physiologica 2021). El grupo está interesado en los mecanismos moleculares y epigenéticos que pueden comprometer la producción de EPO, la principal causa de anemia asociada a la enfermedad renal crónica. 5) Por último, el grupo está interesado en el papel del HIF y su impacto en el metabolismo en la disfunción pericítica y vascular. En este contexto, el grupo ha identificado recientemente el regulador mitocondrial NDUFA4L2 (una diana de los HIF) como marcador de los pericitos (Mesa Ciller et al. J Cereb Blood Flow Metab. 2022).
Potentiation of mitochondrial activity in adipose tissue as therapeutical strategy for obesity and type 2 diabetes: interplay between oxygen sensing and neuregulin signaling. 534/C/2016. Marató TV3. 2016-2019.
Papel de los factores de respuesta a oxigeno HIF en patología pulmonar y biomarcadores diagnostico/pronostico no invasivos en enfermedad respiratoria. SAF2013-46058-R. MINECO. 2014-2016.
CONSEPOC: Inflamación e hipoxia: mecanismos en desarrollo y progresión en EPOC y SAHS. S2010/BMD-2542. CAM. 2012-2015.
RECAVA: Red de Investigación Cardiovascular. RD12/0042/0065. ISCIII. 2013-2016.
Inflamación e hipoxia: mecanismos en desarrollo y progresión en EPOC y SAHS. S2010/BMD-2542. CAM. 2012-2015.
Elorza, Ainara, Soro-Arnaiz, Ines, Melendez-Rodriguez, Florinda, Rodriguez-Vaello, Victoria, Marsboom, Glenn, de Carcer, Guillermo, Acosta-Iborra, Barbara, Albacete-Albacete, Lucas, Ordonez, Angel, Serrano-Oviedo, Leticia, Miguel Gimenez-Bachs, Jose, Vara-Vega, Alicia, Salinas, Antonio, Sanchez-Prieto, Ricardo, Martin del Rio, Rafael, Sanchez-Madrid, Francisco, Malumbres, Marcos, Landazuri, Manuel O., Aragones, Julian. HIF2 alpha Acts as an mTORC1 Activator through the Amino Acid Carrier SLC7A5. Mol. Cell 2012. 48: 681-691. FI: 15,280(Q1). PMID: 23103253. DOI: 10.1016/j.molcel.2012.09.017.
Palazón A, Martínez-Forero I, Teijeira A, Morales-Kastresana A, Alfaro C, Sanmamed MF, Perez-Gracia JL, Peñuelas I, Hervás-Stubbs S, Rouzaut A, de Landázuri MO, Jure-Kunkel M, Aragonés J, Melero I. The HIF-1 alpha Hypoxia Response in Tumor-Infiltrating T Lymphocytes Induces Functional CD137 (4-1BB) for Immunotherapy. Cancer Discov. 2012. 2: 608-623. FI: 10,143(Q1). PMID: 22719018. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-11-0314.
Tello, Daniel, Balsa, Eduardo, Acosta-Iborra, Barbara, Fuertes-Yebra, Esther, Elorza, Ainara, Ordonez, Angel, Corral-Escariz, Maria, Soro, Ines, Lopez-Bernardo, Elia, Perales-Clemente, Ester, Martinez-Ruiz, Antonio, Antonio Enriquez, Jose, Aragones, Julian, Cadenas, Susana, Landazuri, Manuel O. Induction of the Mitochondrial NDUFA4L2 Protein by HIF-1 alpha Decreases Oxygen Consumption by Inhibiting Complex I Activity. Cell Metab 2011. 14: 768-779. FI: 13,668(Q1). PMID: 22100406. DOI: 10.1016/j.cmet.2011.10.008.
Miro-Murillo, Marta, Elorza, Ainara, Soro-Arnaiz, Ines, Albacete-Albacete, Lucas, Ordonez, Angel, Balsa, Eduardo, Vara-Vega, Alicia, Vazquez, Silvia, Fuertes, Esther, Fernandez-Criado, Carmen, Landazuri, Manuel O., Aragones, Julian. Acute Vhl Gene Inactivation Induces Cardiac HIF-Dependent Erythropoietin Gene Expression. PLoS One 2011. FI: 4,092(Q1). PMID: 21811636. DOI: 10.1371/journal.pone.0022589.
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