RESEARCH INTEREST
Acute brain injuries, such as stroke and traumatic brain injury, account for approximately 10% of deaths and are the leading cause of disability worldwide (GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators, 2015). The pathophysiology of these injuries is complex and multifactorial, and currently, pharmacological treatment options are limited, representing an unmet clinical need. In recent years, inflammatory processes (which are pronounced in these types of conditions) have been identified as key factors contributing to the worsening of acute brain injuries and are therefore considered highly promising therapeutic targets.
Our group focuses on studying the role of inflammation and immunity in the pathogenesis of these diseases. Specifically, we investigate the mechanisms that regulate the activation of the innate immune system and their application in the search for new therapeutic targets and new diagnostic/prognostic biomarkers in stroke, traumatic brain injury, and neurodegenerative diseases. Study of the mechanisms that control the activation of the innate immune system. Inflammasomes are multiprotein molecular complexes involved in the activation of caspase-1. Following the activation of this enzyme, the pro-IL-1β and pro-IL-18 interleukins are processed and released to initiate the inflammatory process. The NLRP3 inflammasome is the only NOD receptor (NLR, NOD-like receptors) that responds to both damage-associated molecular patterns (DAMPs) and pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). NLRP3 is activated in response to a wide variety of infectious or cellular stress stimuli triggered by various non-infectious danger signals, such as high concentrations of extracellular ATP, oxidative stress, and β-amyloid aggregates.
Our main work focuses on the study of signal transduction that activates inflammation and, in particular, on the role of mitochondria in this process. Search for new therapeutic targets for the treatment of acute brain injuries. The mechanisms described in line 1 are validated in in vitro and in vivo models of cerebral ischemia (transient middle cerebral artery occlusion, tMCAO; hemorrhagic stroke) and traumatic brain injury (closed-head injury model). Search for new diagnostic/prognostic biomarkers of inflammatory origin. We are studying the potential role of new biomarkers in samples from patients with traumatic brain injury and from patients with stroke (ischemic and hemorrhagic), seeking to validate them using the models described in line 2.
Inflammasome proteins as new molecular targets for the diagnosis, prognosis and treatment of traumatic brain injury PI19/00082. ISCIII. 2020-2022.
Los objetivos del proyecto son explorar las proteínas del sistema inmune innato como nuevas dianas moleculares en el traumatismo
carneoencefálico (TCE), determinando su utilidad como biomarcadores predictivos para el diagnóstico del mismo, identificar los mecanismos moleculares implicados en los efectos de dichas proteínas en la progresión del TCE y, por último, determinar si son útiles como predictores del pronóstico de los pacientes con TCE.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Plurirregional de España 2014-2020 (Objetivo temático “Potenciar la investigación, el desarrollo tecnológico y la innovación”; Objetivo Específico “Fomento y generación de conocimiento de frontera y de conocimiento orientado a los retos de la sociedad, desarrollo de tecnologías emergentes”; Actuación “Proyectos de investigación orientados al Reto de Salud, Cambio Demográfico y Bienestar”, y se regirán de acuerdo con el Reglamento (UE) Nº 1303/2013 y de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1301/2013 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 17 de diciembre de 2013 sobre Fondo Europeo de Desarrollo Regional.
Regulación redox de la respuesta inflamatoria en microglía: interacción Nrf2-NOX-inflamasoma NLRP3. PI16/00735. ISCIII. 2017-2019.
Estudiar el mecanismo por el cual se produce la reducción de la activación del inflamasoma en ausencia de Nrf2 y Nox4.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.
Validación de biomarcadores de origen inflamatorio y de estrés oxidativo en traumatismo craneoencefálico. Mutua Madrileña. 2016-2019.
Parada E, Casas AI, Palomino-Antolin A, Gómez-Rangel V, Rubio-Navarro A, Farré-Alins V, Narros-Fernandez P, Guerrero-Hue M, Moreno JA, Roda JM, Hernández-García BJ, Rosa JM, Schmidt HHHW and Egea J. 2018. Early TLR4 blockade reduces ROS and inflammation triggered by microglial pro-inflammatory phenotype in rodents and human brain ischemia models. Br J Pharmacol
Casas AI, Geuss E, Kleikers PWM, Mencl S, Herrmann AM, Buendia I, Egea J, Meuth SG, Lopez MG, Kleinschnitz C, Schmidt HHHW. NOX4-dependent neuronal autotoxicity and BBB breakdown explain the; superior sensitivity of the brain to ischemic damage. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2017. 114: 12315-12320. FI: 9,661(Q1). PMID: 29087944. DOI: 10.1073/pnas.1705034114.
Bautista-Aguilera ÓM, Hagenow S, Palomino-Antolin A, Farré-Alins V, Ismaili L, Joffrin PL, Jimeno ML, Soukup O, Janocková J, Kalinowsky L, Proschak E, Iriepa I, Moraleda I, Schwed JS, Romero Martínez A, López-Muñoz F, Chioua M, Egea J, Ramsay RR, Marco-Contelles J, Stark H. Multitarget-Directed Ligands Combining Cholinesterase and Monoamine; Oxidase Inhibition with Histamine H3R Antagonism for Neurodegenerative; Diseases. Angew. Chem.-Int. Edit. 2017. 56: 12765-12769. FI: 11,994(Q1). PMID: 28861918. DOI: 10.1002/anie.201706072.
Ramos E, Patiño P, Reiter RJ, Gil-Martín E, Marco-Contelles J, Parada E, Los Rios C, Romero A, Egea J. Ischemic brain injury: New insights on the protective role of melatonin. Free Radic Biol Med 2017. 104: 32-53. FI: 5,606(Q1). PMID: 28065781. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.005.
Parada E, Buendia I, León R, Negredo P, Romero A, Cuadrado A, López MG, Egea J. Neuroprotective effect of melatonin against ischemia is partially; mediated by alpha-7 nicotinic receptor modulation and HO-1; overexpression. J. Pineal Res. 2014. 56: 204-212. FI: 9,600(Q1). PMID: 24350834. DOI: 10.1111/jpi.12113.
