Los linfocitos ejercen su función mediante la comunicación con otras células. Forman sinapsis inmunes (IS) específicas con células presentadoras de antígenos (APC) y secretan mediadores solubles. Durante la sinapsis los exosomas-nanovesículas producidas por cuerpos multi-vesiculares (MVBs)- actúan como “lanzaderas” que transfieren mediadores específicos, incluyendo microRNAs (miRNA), a las células diana.
La formación de la sinapsis inmune se desencadena por la estimulación a través del receptor de células T (TCR). Las vías de señalización posteriores al TCR conectan con las redes de citoesqueleto de actina y tubulina que controlan la arquitectura espacial y molecular de la IS. Uno de estos elementos es el centrosoma o MTOC (centro organizador de microtúbulos). El MTOC controla la secreción dirigida hacia la APC yuxtaponiendo el Golgi y los compartimentos endosomales a la zona de contacto T: APC. Los MVBs participan en este ensamblaje para el transporte intracelular y la distribución de mediadores.
Nuestro grupo pretende definir la conexión entre la activación del TCR y la reorganización del citoesqueleto de actina y el transporte de organelas, el envío de mediadores específicos a la APC y otras células diana, y las consecuencias funcionales de esta forma de comunicación célula-célula en la respuesta inmune inflamatoria.
1.- Regulación de la formación y la función de la sinapsis inmune. Se están explorando los inmunocomplejos de proteínas en el MTOC, específicamente el papel del plegamiento de complejos del MTOC, las modificaciones postraduccionales por Ser/Thr quinasas y por la tubulina desacetilasa HDAC6. Se abordarán los mecanismos que controlan el transporte de mitocondrias durante la adhesión leucocito-endotelio y la extravasación y maduración de la IS. Se está analizando también el papel de componentes mitocondriales en la biogénesis y secreción de exosomas, y su impacto en la función de macrófagos y células dendríticas.
2.- Ajuste biológico de las células T por miRNAs y exosomas. La producción de exosomas por diferentes subtipos de células T se está examinando con el objetivo de identificar y caracterizar miRNAs específicos dirigidos a las células diana. También se están investigando los mecanismos moleculares que subyacen a la distribución específica de proteínas y mRNAs a los exosomas. Esta información podría permitir el diseño de células inmunes que produjeran exosomas capaces de modular específicamente la respuesta inmune.
3.- Moléculas y miRNAs inmunoreguladores en enfermedades inflamatorias. Se está analizando el papel de diferentes moléculas inmunoreguladoras como CD69, galectinas, transportadores de aminoácidos y HDAC6 en modelos animales de aterosclerosis y psoriasis así como en dichas enfermedades en humanos con la idea de identificar las bases moleculares de estas enfermedades inflamatorias.
Treg-less: Abordando la Homeostasis mediada por CCR7 de células T reguladoras para Romper la tolerancia inmunológica en Tumores sólidos. Líneas estratégicas 2022. PLEC2022-009312. AEI. 2022-2024.
Reposicionamiento de compuestos citotóxicos de organismos marinos para inmunoterapia intratumoral (RECYTSEA). Líneas estratégicas 2022. PLEC2022-009298. AEI. 2022-2024.
Los proyectos PLEC2022 forman parte de proyectos subvencionados con cargo al Mecanismo de Recuperación y Resiliencia de la Unión Europea y de los Fondos Next Generation EU. “MCIN/AEI/10.13039/501100011033 y por la Unión Europea «NextGenerationEU/PRTR”.
Transferencia de exomas de células para potenciar la inmunidad. Vinculado a SAF2017-82886-R. PDC2021-121797-I00. ISCIII. 2021-2023.
Los proyectos PDC2021, están financiados por MCIN/AEI/10.13039/ 501100011033 y por la Unión Europea-NextGenerationEU/PRTR.
La sinapsis inmune como mecanismo educativo de linfocitos y células innatas para la regulación de procesos infecciosos e inflamatorios (ISEDINF). PID2020-120412RB-I00. ISCIII. 2021-2024.
Las ayudas objeto de esta convocatoria tienen su encaje en el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 (en adelante, Plan Estatal), aprobado por Acuerdo del Consejo de Ministros en su reunión de 29 de diciembre de 2017, y se encuadran en el Programa Estatal de Generación de Conocimiento y Fortalecimiento Científico y Tecnológico del Sistema de I+D+i, Subprograma Estatal de Generación de Conocimiento, y en el Programa Estatal de I+D+i Orientada a los Retos de la Sociedad.
Explorando la biodiversidad marina en la búsqueda de TERapias INMUNooncológicas innovadoras (TERINMUN). CPP2021-008385. Proyecto colaboración público-privada. 2021. EAI. UAM-PHARMAMAR. 2022-2024.
Los proyectos CPP2021, están financiados por MCIN/AEI/10.13039/501100011033 y por la Unión Europea-NextGenerationEU/PRTR.
Immunoregulatory molecules as biomarkers predicting response to biological therapies and disease severity in immune-mediated inflamatory disorders. BIOMID PROJECT. PIE13/00041. Proyecto coordinado. ISCIII. 2014-2016.
GENTRIS: Mechanisms of MTOC guidance and genetic transfer at the immune synapse: novel modes of immune-modulation. ERCEA-AdG-2011-294340_GENTRIS. European Research Council. 2012-2017.
INDISNET: Redes moleculares y celulares en enfermedades inflamatorias. S2010/BMD-2332. Proyecto coordinado. CAM. 2012-2015.
RECAVA: Red de Investigación Cardiovascular. RD12/0042/0056. ISCIII. 2013-2016.
Moléculas inmunoreguladoras en inflamación: función de los exosomas en la comunicación célula-célula. SAF2014-55579-R .MINECO. 2015-2017.
Descubrimiento de antitumorales innovadores dirigidos contra dianas oncológicas: sistema topoisomerasa y regulación de la respuesta inmune-INMUNOTOP. RTC-2016-4611-1. MINECO. 2016-2019. Beneficiario: PHARMA MAR, S.A.
Discovery, validation and implementation of biomarkers for precision oncology. PIE15/00068. Proyecto coordinado. ISCIII. 2016-2018.
Immunoregulatory molecules and miRNAs as targets in coronary heart disease and acute coronary syndrome. 281/C/2015. Fundaciò La Marato de TV3. 2016-2018.
Inmunoterapia en cáncer de pulmón no microcítico: heterogeneidad tumoral como condicionante de respuesta. PI15/01491. ISCIII. 2016-2018.
Plataforma de Innovación en Tecnologías Médicas y Sanitarias. PT17/0005/0018. ISCIII. 2018-2020.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.
CIBER Enfermedades Cardiovasculares. CB16/11/00272. ISCIII. 2017-2018.
Mecanismos inmuno-reguladores en la comunicación célula-célula: Contactos sinápticos promotores del Estado de Alerta en Células Inmunes. SAF2017-82886-R. Agencia Estatal de Investigación. 2018-2020.
Endothelial PD-L1 as a regulator of angiogenesis and response to immunotherapy. PI19/00549. ISCIII. 2020-2022.
Estudio del papel de PD-L1 en la regulación de la biología endotelial, analizando las rutas de señalización activadas por PD-L1 en células endoteliales, con especial énfasis en las rutas relacionadas con la supervivencia y apoptosis. Además se estudiará la regulación por parte de PD-L1 de procesos de angiogénesis fisiológica y tumoral, en modelos preclínicos previamente caracterizados.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Plurirregional de España 2014-2020 (Objetivo temático “Potenciar la investigación, el desarrollo tecnológico y la innovación”; Objetivo Específico “Fomento y generación de conocimiento de frontera y de conocimiento orientado a los retos de la sociedad, desarrollo de tecnologías emergentes”; Actuación “Proyectos de investigación orientados al Reto de Salud, Cambio Demográfico y Bienestar”, y se regirán de acuerdo con el Reglamento (UE) Nº 1303/2013 y de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1301/2013 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 17 de diciembre de 2013 sobre Fondo Europeo de Desarrollo Regional.
Villarroya-Beltri C, Gutiérrez-Vázquez C, Sánchez-Cabo F, Pérez-Hernández D, Vázquez J, Martin-Cofreces N, Martinez-Herrera DJ, Pascual-Montano A, Mittelbrunn M, Sánchez-Madrid F. Sumoylated hnRNPA2B1 controls the sorting of miRNAs into exosomes through binding to specific motifs. Nat Commun 2013. 4: 2980-0. FI: 10,742(Q1). PMID: 24356509. DOI: 10.1038/ncomms3980.
Mittelbrunn M, Sánchez-Madrid F. Intercellular communication: diverse structures for exchange of genetic information. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012. 13: 328-335. FI: 37,162(Q1). PMID: 22510790. DOI: 10.1038/nrm3335.
Martín-Cófreces NB, Baixauli F, López MJ, Gil D, Monjas A, Alarcón B, Sánchez-Madrid F. End-binding protein 1 controls signal propagation from the T cell receptor. EMBO J 2012. 31: 4140-4152. FI: 9,822(Q1). PMID: 22922463. DOI: 10.1038/emboj.2012.242.
Mittelbrunn, Maria, Gutierrez-Vazquez, Cristina, Villarroya-Beltri, Carolina, Gonzalez, Susana, Sanchez-Cabo, Fatima, Angel Gonzalez, Manuel, Bernad, Antonio, Sanchez-Madrid, Francisco. Unidirectional transfer of microRNA-loaded exosomes from T cells to antigen-presenting cells. Nat Commun 2011. 2: 282-0. FI: 7,396(Q1). PMID: 21505438. DOI: 10.1038/ncomms1285.
Baixauli, Francesc, Martin-Cofreces, Noa B., Morlino, Giulia, Carrasco, Yolanda R., Calabia-Linares, Carmen, Veiga, Esteban, Serrador, Juan M., Sanchez-Madrid, Francisco. The mitochondrial fission factor dynamin-related protein 1 modulates T-cell receptor signalling at the immune synapse. EMBO J 2011. 30: 1238-1250. FI: 9,205(Q1). PMID: 21326213. DOI: 10.1038/emboj.2011.25.
