RESEARCH INTEREST
Activation of the adaptive immune response requires the formation of intimate contacts between antigen-bearing cells (e.g. dendritic cells, DC) and T lymphocytes. These contacts (‘immune synapses’) act as hubs that transmit activating signals from the DC to the T cell, driving its differentiation and proliferation. However, information also travels in reverse, from the T cell to the DC.
The dynamics of the actin and tubulin skeletons are critical to organize the IS, facilitating the architecture of this biological platform that allows transient, actin-dependent cell adhesion, and a radial array of microtubules, allowing intracellular transport in the T cell for secretion and sensing of extracellular clues. Those processes allow reverse transmission of information through receptor-dependent adhesive contacts, soluble factors, and vesicles, e.g. exosomes. Exosomes are small extracellular vesicles biosynthesized from multi-vesicular bodies (MVB) and released towards the DC through MVB fusion with the plasma membrane.
This group aims to determine the extent, nature and function of the information transferred from T cells to DCs and backwards through synaptic contacts. The regulation of T cell ability to activate in response of stimuli will be assessed from the point of view of cytoskeleton regulators, as well as their capacity to interact with DCs to respond to these challenges. This will be studied in the context of responses to different challenges, including viral and bacterial injuries, as well as tumoral processes. Their metabolic changes and post-translational modifications to specific proteins will be studied in this context. These studies will open new avenues for vaccination strategies and novel therapies to treat immune-related processes.
Los objetivos estratégicos del grupo 1 incluyen el estudio de moléculas inmunoreguladoras inmunitarias en el contexto de la sinapsis inmunitaria, como medio de comunicación entre células del sistema inmunitario para el control de la inflamación y la respuesta antigénica.
Se está abordando también el papel de esta comunicación en la respuesta anti-tumoral por parte del sistema inmunitario, estudiando la respuesta de las células inmunitarias a los tipos de muerte tumoral mediante compuestos citotóxicos anti-tumorales de uso en la clínica.
Además, se está estudiando el papel del receptor leucocitario CD69, como regulador del estado exhausto y de la regulación negativa de las interacciones entre linfocitos T activados y las células presentadoras de antígeno, de modo que se tenga un control efectivo de las respuestas inmunitarias, no exacerbadas.
Se estudiarán, además, modificaciones inmunometabólicas que intervienen en la regulación de respuestas de las células inmunitarias frente a distintos estímulos, en concreto las que tienen que ver con la regulación de transportadores de aminoácidos a través de la molécula CD69, así como la regulación del complejo mTOR por la chaperonina CCT y los cofactores de tubulina.
Treg-less: Abordando la Homeostasis mediada por CCR7 de células T reguladoras para Romper la tolerancia inmunológica en Tumores sólidos. Líneas estratégicas 2022. PLEC2022-009312. AEI. 2022-2024.
Reposicionamiento de compuestos citotóxicos de organismos marinos para inmunoterapia intratumoral (RECYTSEA). Líneas estratégicas 2022. PLEC2022-009298. AEI. 2022-2024.
Los proyectos PLEC2022 forman parte de proyectos subvencionados con cargo al Mecanismo de Recuperación y Resiliencia de la Unión Europea y de los Fondos Next Generation EU. “MCIN/AEI/10.13039/501100011033 y por la Unión Europea «NextGenerationEU/PRTR”.
Transferencia de exomas de células para potenciar la inmunidad. Vinculado a SAF2017-82886-R. PDC2021-121797-I00. ISCIII. 2021-2023.
Los proyectos PDC2021, están financiados por MCIN/AEI/10.13039/ 501100011033 y por la Unión Europea-NextGenerationEU/PRTR.
La sinapsis inmune como mecanismo educativo de linfocitos y células innatas para la regulación de procesos infecciosos e inflamatorios (ISEDINF). PID2020-120412RB-I00. ISCIII. 2021-2024.
Las ayudas objeto de esta convocatoria tienen su encaje en el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 (en adelante, Plan Estatal), aprobado por Acuerdo del Consejo de Ministros en su reunión de 29 de diciembre de 2017, y se encuadran en el Programa Estatal de Generación de Conocimiento y Fortalecimiento Científico y Tecnológico del Sistema de I+D+i, Subprograma Estatal de Generación de Conocimiento, y en el Programa Estatal de I+D+i Orientada a los Retos de la Sociedad.
Explorando la biodiversidad marina en la búsqueda de TERapias INMUNooncológicas innovadoras (TERINMUN). CPP2021-008385. Proyecto colaboración público-privada. 2021. EAI. UAM-PHARMAMAR. 2022-2024.
Los proyectos CPP2021, están financiados por MCIN/AEI/10.13039/501100011033 y por la Unión Europea-NextGenerationEU/PRTR.
Immunoregulatory molecules as biomarkers predicting response to biological therapies and disease severity in immune-mediated inflamatory disorders. BIOMID PROJECT. PIE13/00041. Proyecto coordinado. ISCIII. 2014-2016.
GENTRIS: Mechanisms of MTOC guidance and genetic transfer at the immune synapse: novel modes of immune-modulation. ERCEA-AdG-2011-294340_GENTRIS. European Research Council. 2012-2017.
INDISNET: Redes moleculares y celulares en enfermedades inflamatorias. S2010/BMD-2332. Proyecto coordinado. CAM. 2012-2015.
RECAVA: Red de Investigación Cardiovascular. RD12/0042/0056. ISCIII. 2013-2016.
Moléculas inmunoreguladoras en inflamación: función de los exosomas en la comunicación célula-célula. SAF2014-55579-R .MINECO. 2015-2017.
Descubrimiento de antitumorales innovadores dirigidos contra dianas oncológicas: sistema topoisomerasa y regulación de la respuesta inmune-INMUNOTOP. RTC-2016-4611-1. MINECO. 2016-2019. Beneficiario: PHARMA MAR, S.A.
Discovery, validation and implementation of biomarkers for precision oncology. PIE15/00068. Proyecto coordinado. ISCIII. 2016-2018.
Immunoregulatory molecules and miRNAs as targets in coronary heart disease and acute coronary syndrome. 281/C/2015. Fundaciò La Marato de TV3. 2016-2018.
Inmunoterapia en cáncer de pulmón no microcítico: heterogeneidad tumoral como condicionante de respuesta. PI15/01491. ISCIII. 2016-2018.
Plataforma de Innovación en Tecnologías Médicas y Sanitarias. PT17/0005/0018. ISCIII. 2018-2020.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.
CIBER Enfermedades Cardiovasculares. CB16/11/00272. ISCIII. 2017-2018.
Mecanismos inmuno-reguladores en la comunicación célula-célula: Contactos sinápticos promotores del Estado de Alerta en Células Inmunes. SAF2017-82886-R. Agencia Estatal de Investigación. 2018-2020.
Endothelial PD-L1 as a regulator of angiogenesis and response to immunotherapy. PI19/00549. ISCIII. 2020-2022.
Estudio del papel de PD-L1 en la regulación de la biología endotelial, analizando las rutas de señalización activadas por PD-L1 en células endoteliales, con especial énfasis en las rutas relacionadas con la supervivencia y apoptosis. Además se estudiará la regulación por parte de PD-L1 de procesos de angiogénesis fisiológica y tumoral, en modelos preclínicos previamente caracterizados.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Plurirregional de España 2014-2020 (Objetivo temático “Potenciar la investigación, el desarrollo tecnológico y la innovación”; Objetivo Específico “Fomento y generación de conocimiento de frontera y de conocimiento orientado a los retos de la sociedad, desarrollo de tecnologías emergentes”; Actuación “Proyectos de investigación orientados al Reto de Salud, Cambio Demográfico y Bienestar”, y se regirán de acuerdo con el Reglamento (UE) Nº 1303/2013 y de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1301/2013 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 17 de diciembre de 2013 sobre Fondo Europeo de Desarrollo Regional.
Villarroya-Beltri C, Gutiérrez-Vázquez C, Sánchez-Cabo F, Pérez-Hernández D, Vázquez J, Martin-Cofreces N, Martinez-Herrera DJ, Pascual-Montano A, Mittelbrunn M, Sánchez-Madrid F. Sumoylated hnRNPA2B1 controls the sorting of miRNAs into exosomes through binding to specific motifs. Nat Commun 2013. 4: 2980-0. FI: 10,742(Q1). PMID: 24356509. DOI: 10.1038/ncomms3980.
Mittelbrunn M, Sánchez-Madrid F. Intercellular communication: diverse structures for exchange of genetic information. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012. 13: 328-335. FI: 37,162(Q1). PMID: 22510790. DOI: 10.1038/nrm3335.
Martín-Cófreces NB, Baixauli F, López MJ, Gil D, Monjas A, Alarcón B, Sánchez-Madrid F. End-binding protein 1 controls signal propagation from the T cell receptor. EMBO J 2012. 31: 4140-4152. FI: 9,822(Q1). PMID: 22922463. DOI: 10.1038/emboj.2012.242.
Mittelbrunn, Maria, Gutierrez-Vazquez, Cristina, Villarroya-Beltri, Carolina, Gonzalez, Susana, Sanchez-Cabo, Fatima, Angel Gonzalez, Manuel, Bernad, Antonio, Sanchez-Madrid, Francisco. Unidirectional transfer of microRNA-loaded exosomes from T cells to antigen-presenting cells. Nat Commun 2011. 2: 282-0. FI: 7,396(Q1). PMID: 21505438. DOI: 10.1038/ncomms1285.
Baixauli, Francesc, Martin-Cofreces, Noa B., Morlino, Giulia, Carrasco, Yolanda R., Calabia-Linares, Carmen, Veiga, Esteban, Serrador, Juan M., Sanchez-Madrid, Francisco. The mitochondrial fission factor dynamin-related protein 1 modulates T-cell receptor signalling at the immune synapse. EMBO J 2011. 30: 1238-1250. FI: 9,205(Q1). PMID: 21326213. DOI: 10.1038/emboj.2011.25.
