TEMÁTICA DE ESTUDIO
La glicoproteína ligando de P-selectina 1 (PSGL-1) es un receptor leucocitario que interactúa con las selectinas P, E y L, y es responsable de los pasos iniciales de la extravasación leucocitaria hacia los focos de inflamación. Nuestro laboratorio ha descrito que PSGL-1 actúa como un receptor inmunorregulador que participa en la generación de células T reguladoras (Treg) y contribuye al mantenimiento de la tolerancia periférica en ratones.
Hemos demostrado que los ratones knock-out (KO) para PSGL-1 desarrollan una enfermedad autoinmune progresiva similar a la esclerosis sistémica (SSc) (Pérez-Frías et al., Arthritis and Rheumatology, 2014). Asimismo, observamos que la ausencia de P-selectina, principal ligando de PSGL-1, provoca un síndrome autoinmune semejante al lupus eritematoso sistémico (LES), con generación de autoanticuerpos anti-dsDNA, depósitos de complejos inmunes en piel y riñón, e hipersensibilidad a la luz ultravioleta, características que podrían corresponderse con el LES (González-Tajuelo et al., Scientific Reports, 2017).
De forma interesante, describimos recientemente que las hembras KO para P-selectina y PSGL-1 envejecidas desarrollan hipertensión arterial pulmonar (HAP), la forma más grave de las enfermedades autoinmunes relacionadas con el tejido conectivo, debida a un incremento de angiotensina II y a disfunción endotelial, con baja producción de óxido nítrico (NO) (González-Tajuelo et al., Arthritis and Rheumatology, 2019).
De forma destacable, estudios clínicos en pacientes indican que la expresión de PSGL-1 y P-selectina está alterada en ambas enfermedades. Los pacientes con SSc presentan una expresión reducida de PSGL-1 en linfocitos B y aumentada en monocitos, células dendríticas y linfocitos T. Además, nuestros datos muestran la asociación de una elevada expresión de PSGL-1 con la presencia de enfermedad pulmonar intersticial difusa (ILD) en pacientes con SSc, y que más del 75% de las células dendríticas plasmocitoides circulantes (pDCs) que expresan ADAM8 se asocian con la presencia de SSc (Silván J et al., J Invest Dermatol, 2018).
En los pacientes con lupus se ha observado una reducción en la expresión de P-selectina en los vasos cutáneos y una disminución en la expresión de PSGL-1 en neutrófilos, correlacionándose con la actividad de la enfermedad. De forma importante, investigaciones recientes han mostrado el papel de PSGL-1/P-selectina en el control de la apoptosis de neutrófilos y monocitos, así como en la generación de NETs y METs, y su desregulación en pacientes con LES (Muñoz-Callejas et al., IJMS, 2023; Muñoz-Callejas et al., Translational Research, 2024). Además, hemos identificado biomarcadores para el diagnóstico diferencial de SSc y LES (San Antonio et al., Front Immunol, 2024).
A la luz de estos hallazgos, nuestro objetivo principal es estudiar las alteraciones moleculares y celulares que subyacen a la patología de estas enfermedades.
Principales líneas de investigación:
Estudio de la neumonía intersticial asociada a esclerodermia (SSc-ILD) y lupus (SLE-ILD), una de las principales causas de mortalidad en estas enfermedades.
Análisis de células y componentes moleculares implicados en el desarrollo de ILD, con el fin de identificar alteraciones moleculares que puedan ser potenciales biomarcadores diagnósticos o dianas terapéuticas.
Validación de biomarcadores identificados en nuestro laboratorio para el diagnóstico diferencial de esclerosis sistémica, lupus eritematoso sistémico y síndrome de Sjögren primario.
Análisis de PSGL-1 como posible regulador de la proteostasis celular y su contribución a la patología de la esclerodermia y el LES.
Immunoregulatory molecules as biomarkers predicting response to biological therapies and disease severity in immune-mediated inflamatory disorders. BIOMID PROJECT. PIE13/00041. ISCIII. Proyecto coordinado. 2014-2016.
Estudio del papel de PSGL-1 en el control del desarrollo de enfermedades autoinmunes. Fundación Ramón Areces. 2012-2015.
Interacción PSGL-1/p-Selectina: homeostasis del sistema inmune, vascular y reproductor en ratones. Relevancia en el desarrollo de HAP y enfermedades autoinmunes en humanos. PI14/01698. ISCIII. 2015-2017.
Estudio de la interacción PSGL-1/P-selectina y las señales inducidas en HAP, esclerodermia y lupus. Estudio de los mecanismos moleculares alterados en ausencia de PSGL-1 o P-selectina. PI17/01819. ISCIII. 2018-2020.
Estudio de las implicaciones de PSGL-1 y P-selectiva en el desarrollo del corazón en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia y lupus.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.
Estudio de la relevancia de la interacción PSGL-1/P-selectina en la proteostasis celular y generación de NETS y su posible implicación en la patogénesis de esclerodermia y lupus. PI20/01690. ISCIII. 2021-2023.
Nuestro trabajo se centra en el estudio de la implicación de la interacción PSGL-1/P-selectina en la patogénesis de la esclerodermia y el lupus, para conocer los mecanismos moleculares que están alterados en estas enfermedades. En este proyecto nos centraremos en la generación de NETs y en la proteostasis celular de Monocitos y Neutrófilos aislados de la sangre de los enfermos. Dado que los ratones PSGL-1 KO desarrollan una enfermedad similar a la esclerodermia y los ratones P-selectina KO desarrollan una enfermedad similar al lupus, se analizarán en ellos las alteraciones encontradas en los enfermos, para estudiar el diseño de posibles tratamientos con nuevas dianas moleculares
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.
Rafael González-Tajuelo, Elena González-Sánchez, Javier Silván, Antonio Muñoz-Callejas, Esther Vicente-Rabaneda, Javier García-Pérez, Santos Castañeda and Ana Urzainqui. Relevance of PSGL-1 expression in B cell development and activation. Front. Immunol. 11:588212, Nov 2020; doi: 10.3389/fimmu.2020. PMID: 33281818
González-Tajuelo R, de la Fuente-Fernández M †, Morales-Cano D†, Muñoz-Callejas A, González-Sánchez E, Silván J, Serrador JM, Cadenas S, Barreira B, Espartero-Santos M, Gamallo C, Vicente-Rabaneda EF, Castañeda S, Pérez-Vizcaíno F, Cogolludo Á, Jiménez-Borreguero LJ and Urzainqui A. PSGL1-deficient mice develop spontaneous pulmonary hypertension associated to systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol, 2019, Sep 11. doi: 10.1002/art.41100. PMID: 31509349
González-Tajuelo, Rafael, Silván, Javier, Pérez-Frías, Alicia, de la Fuente-Fernández, María, Tejedor, Reyes, Espartero-Santos, Marina, Vicente-Rabaneda, Esther, Juarranz, Ángeles, Muñoz-Calleja, Cecilia, Castañeda, Santos, Gamallo, Carlos, Urzainqui, Ana. “P-Selectin preserves immune tolerance in mice and is reduced in human cutaneous lupus”. Scientific Reports. 2017. 7: 41841. FI: 4,6 (Q1). PMID: 28150814. DOI: 10.1038/srep41841.
Silván, Javier, González-Tajuelo, Rafael, Vicente-Rabaneda, Esther, Pérez-Frías, Alicia, Espartero-Santos, Marina, Muñoz-Callejas Antonio, García Lorenzo, Elena, González-Alvaro, Isidoro, Gamallo, Carlos, Castañeda, Santos and Urzainqui, Ana. “Deregulated PSGL-1 expression in B cells and dendritic cells may be implicated in human systemic sclerosis development”. J Invest Dermatol. 2018. 138(10):2123-2132. FI: 6,5 (Q1). PMID: 29689251. DOI: 10.1016/j.jid.2018.04.003.
Pérez-Frías A, González-Tajuelo R, Núñez-Andrade N, Tejedor R, García-Blanco MJ, Vicente-Rabaneda E, Castañeda S, Gamallo C, Silván J, Esteban-Villafruela A, Cubero-Rueda L, García-García C, Muñoz-Calleja C, García-Diez A, Urzainqui A. Development of an Autoimmune Syndrome Affecting the Skin and Internal Organs in P-selectin Glycoprotein Ligand 1 Leukocyte Receptor-Deficient Mice. Arthritis Rheumatol 2014. 66: 3178-3189. (Q4). PMID: 25132671. DOI: 10.1002/art.38808.
