TEMÁTICA DE ESTUDIO
Las translocaciones cromosómicas y las mutaciones génicas se asocian con frecuencia a la etiología de las neoplasias hematológicas. La familia JAK de tirosinas quinasas no receptoras comprende cuatro miembros (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2), implicados en la señalización de citocinas en células hematopoyéticas. Estas enzimas desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la hematopoyesis normal mediante el reclutamiento de efectores downstream que regulan la proliferación y la supervivencia celular.
Se ha descrito que el 10% de los casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) de alto riesgo presentan mutaciones activadoras en JAK2, lo que los convierte en posibles candidatos para intervenciones terapéuticas con inhibidores de JAK2. La LLA es la neoplasia más frecuente en la infancia y, aunque la mayoría de los casos responden al tratamiento, hasta un 20% recaen, reduciendo significativamente las tasas de supervivencia. Por ello, analizamos muestras de LLA-B de alto riesgo mediante secuenciación de nueva generación, con el objetivo de determinar la prevalencia de mutaciones en receptores de la familia JAK en la población española. Encontramos que las mutaciones en TP53 y JAK2 son biomarcadores pronósticos independientes en la LLA de células B. Además, aportamos evidencia de variantes catalíticas de pérdida de función natural en TYK2, que afectan a la respuesta al IFN de tipo I y a una expresión reducida de TYK2 en pacientes con LLA-B.
Asimismo, se ha descrito que la deficiencia de TYK2 en ratones incrementa la susceptibilidad a desarrollar leucemia/linfoma B inducido por Abelson, vinculada a una disminución de la capacidad citotóxica de linfocitos CD8+, células NK y NKT, debido a una menor producción de IFN-γ. En conjunto, estos datos sugieren que la deficiencia de TYK2 en humanos es clínicamente silente, pero podría predisponer a la formación tumoral. Dada la importancia de mantener una respuesta inmunológica adecuada para una correcta vigilancia tumoral, el papel de los receptores de citocinas, las proteínas JAK y sus genes diana resulta altamente relevante.
Nuestro grupo se centra en el papel de TYK2 en la infección y la neoplasia:
Effect of TYK2 deficiency in B cell function: impact in lymphoproliferative diseases. PI19/00096. ISCIII. 2020-2022.
El proyecto busca evaluar si la disminución de la expresión de TYK2 es una característica de las neoplasias linfoproliferativas B (NLPB) humanas, analizar el perfil de expresión génica de las poblaciones esplénicas deficientes en Tyk2 y su capacidad de generar células B memoria y plasmáticas efectoras, estudiar in vivo si un estímulo antigénico continuado induce una NLPB y esclarecer la contribución de cada uno de los linajes T y B a este fenotipo.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Plurirregional de España 2014-2020 (Objetivo temático “Potenciar la investigación, el desarrollo tecnológico y la innovación”; Objetivo Específico “Fomento y generación de conocimiento de frontera y de conocimiento orientado a los retos de la sociedad, desarrollo de tecnologías emergentes”; Actuación “Proyectos de investigación orientados al Reto de Salud, Cambio Demográfico y Bienestar”, y se regirán de acuerdo con el Reglamento (UE) Nº 1303/2013 y de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1301/2013 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 17 de diciembre de 2013 sobre Fondo Europeo de Desarrollo Regional.
Estudio de la incidencia de la pérdida de función de la tirosin-quinasa TYK2 en la regulación de la respuesta inmune. PI15/00032. ISCIII. 2016-2018.
Cuesta-Domínguez A, León-Rico D, Álvarez L, Díez B, Bodega-Mayor I, Baños R, Martín-Rey MA, Santos-Roncero M, Gaspar ML, Martín-Acosta P, Almarza E, Bueren JA, Río P, Fernández-Ruiz E. BCR-JAK2 fusion gene drives a myeloproliferative neoplasm in trasplanted mice. The J. Pathol. 2015; 236: 219–228. IF: 7,330(D1). PMID: 25664618. DOI: 10.1002/path.4513.
Galán-Díez M, Arana DM, Serrano-Gómez D, Kremer L, Casasnovas JM, Ortega M, Cuesta-Domínguez A, Corbí AL, Pla J, Fernández-Ruiz E. Candida albicans beta-Glucan Exposure Is Controlled by the Fungal CEK1-Mediated Mitogen-Activated Protein Kinase Pathway That Modulates Immune Responses Triggered through Dectin-1. Infect Immun 2010. 78: 1426-1436. FI: 4,098(Q1). PMID: 20100861. DOI: 10.1128/IAI.00989-09.
Cuesta-Domínguez Á, Ortega M, Ormazábal C, Santos-Roncero M, Galán-Díez M, Steegmann JL, Figuera Á, Arranz E, Vizmanos JL, Bueren JA, Río P, Fernández-Ruiz E. Transforming and Tumorigenic Activity of JAK2 by Fusion to BCR: Molecular Mechanisms of Action of a Novel BCR-JAK2 Tyrosine-Kinase. PLoS One 2012. FI: 3,730(Q1). PMID: 22384256. DOI: 10.1371/journal.pone.0032451.
Somovilla-Crespo B, Alfonso-Pérez M, Cuesta-Mateos C, Carballo-de Dios C, Beltrán AE, Terrón F, Pérez-Villar JJ, Gamallo-Amat C, Pérez-Chacón G, Fernández-Ruiz E, Zapata JM, Muñoz-Calleja C. Anti-CCR7 therapy exerts a potent anti-tumor activity in a xenograft model of human mantle cell lymphoma. J. Hematol. Oncol. 2013. 6: 89-0. FI: 4,933(Q1). PMID: 24305507. DOI: 10.1186/1756-8722-6-89.
Cruz-Adalia A, Ramirez-Santiago G, Calabia-Linares C, Torres-Torresano M, Feo L, Galán-Díez M, Fernández-Ruiz E, Pereiro E, Guttmann P, Chiappi M, Schneider G, Carrascosa JL, Chichón FJ, Martínez Del Hoyo G, Sánchez-Madrid F, Veiga E. T Cells Kill Bacteria Captured by Transinfection from Dendritic Cells and Confer Protection in Mice. Cell Host Microbe 2014. 15: 611-622. FI: 12,328(Q1). PMID: 24832455. DOI: 10.1016/j.chom.2014.04.006.
