Enfermedades endocrinas y del desarrollo

TEMÁTICA DE ESTUDIO

Nuestro trabajo actual y futuro abarca diferentes campos de investigación en enfermedades endocrinas. En los últimos años hemos descubierto que los pacientes con AITD presentan poblaciones alteradas de células T reguladoras (Treg), células Th17 aumentadas, un número reducido de células reguladoras Tr1 y anomalías en los niveles de subconjuntos de células NK (Endocrine 2016 51(3):478-89; J Clin Endocrinol Metab. 2017 Feb 1; 102(2):672-680; J Clin Endocrinol Metab. 2018 103: 3359 -3367; J Clin Endocrinol Metab., 2020, Vol. 105, No. 11, 1 -11), y la descripción de alteraciones en los linfocitos Tr1 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (J Endocrinol Invest. 2024 Jan 6. doi: 10.1007/s40618-023-02250-w).

Los responsables del grupo también han participado como investigadores principales en un proyecto de colaboración con los departamentos de Inmunología, Reumatología y Dermatología del Hospital la Princesa en el estudio de moléculas inmunorreguladoras y miRNAs en diferentes enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID). Hemos investigado nuevos biomarcadores predictivos (moléculas inmunorreguladoras) de la gravedad de las IMID y de la capacidad de respuesta a terapias biológicas en diferentes IMID incluyendo artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y AITD (Proyecto BIOIMID-PIE13/00041, Journal of Autoimmunity 111 (2020) 102472). En estos proyectos, hemos desarrollado enfoques analíticos novedosos utilizando exosomas y microvesículas como dianas que contienen estos biomarcadores relevantes. Hemos demostrado que las microvesículas pueden tener un papel relevante en AITD como moduladores de la respuesta inmune, principalmente a través de la inhibición de la diferenciación de células Treg y la inducción de células Th17 (J Clin Endocrinol Metab. 2015 Dic;100(12):E1531-9). Además, hemos identificado una firma de 5-miRNA que podría ser un factor de riesgo independiente para desarrollar AITD y para predisponer a un peor pronóstico en pacientes con enfermedad de Graves (EG) (J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mar 1;103(3):1139-1150). Mediante la integración de datos de miARN y ARNm hemos observado, por primera vez, el importante papel de los genes implicados en la regulación de los cilios en la etiopatogenia de la AITD (EBioMedicine. 2019 Dic;50:329-342). Además, hemos descubierto la importancia del papel de HDAC9 en la regulación inmune (J Clin Endocrinol Metab. 2021 Oct 21;106(11):3213-3227) y el proceso EMT en AITD (Int J Mol Sci. 2023 Feb 8;24(4):3359. doi: 10.3390/ijms24043359). El grupo también cuenta con un sólido historial de colaboración con especialistas en trastornos tiroideos, como los Dres. Mercedes Robledo (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)), Pilar Santisteban y Susana Alemany (Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (IIBM)) en fisiopatología en proyectos de Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid (S2010/BMD-2328 TIRONET-CM y TIRONET2 B2017/BMD3724) (J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mar 1;103(3):1139-1150 y EBioMedicine. 2019 Dic;50:329-34; J Clin Endocrinol Metab. 2021 Oct 21;106(11):3213-3227). Recientemente, el grupo caracterizó tejido tiroideo de muestras de AITD utilizando transcriptómica espacial. Los hallazgos clave incluyen la identificación de una nueva subpoblación de tirocitos que expresan CD74/MIF, tirocitos dañados en la tiroiditis de Hashimoto, fibroblastos enriquecidos en la enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto, y capilares diafragmático-fenestrados (PLVAP+) en la EG (Nature Communications 15, 5895, 2024; Int J Mol Sci. 2023;24(4):3359).

En relación con la pandemia de coronavirus, hemos documentado casos de presentación simultánea de infección por SARS-CoV-2 y EG (J Endocrinol Invest. 2021 Feb;44(2):387-388; Rev Endocr Metab Disord. 2020 dic;21(4):495-507 y Rev Endocr Metab Disord. 2021 Jul 31:1-14.). En esta línea hemos obtenido recientemente otra subvención de la Comunidad de Madrid (iTIRONET P2022/BMD7379) junto con M. Robledo y Fátima Al-Shahrour (del CNIC) y el Hospital Ramón y Cajal (P. Valderrabano). Este consorcio proporciona la implementación traslacional de la investigación básica en AITD, resultando en la aprobación de proyectos de investigación, publicaciones, programas de intercambio de investigadores y becas predoctorales y postdoctorales.

La segunda línea de investigación del grupo se dirige al estudio de la enfermedad ocular tiroidea (TED), también conocida como oftalmopatía de Graves. La TED es una enfermedad autoinmune que suele aparecer como manifestación secundaria de la enfermedad de Graves, que afecta a la glándula tiroides. Se caracteriza por síntomas oculares como exoftalmos, retracción de los párpados, edema conjuntival y diversos defectos de la función visual, que en casos graves pueden deteriorar la función visual. Recientemente, la Dr. Martínez Hernández ha sido galardonada con la Beca SEEN de Investigación Clínica en Endocrinología General y Metabolismo. Se trata de un proyecto multicéntrico coordinado por el Hospital de La Princesa en el que participan profesionales de 8 hospitales diferentes de 4 nodos geográficos. Nuestro objetivo es reunir una amplia colección de muestras de pacientes para buscar biomarcadores y predictores de la afectación clínica.

La tercera línea de estudio es la búsqueda de nuevos biomarcadores de diagnóstico y agresividad que puedan tener un papel en la proliferación y capacidad metastásica de los tumores neuroendocrinos. En línea con esta investigación, hemos encontrado que la expresión de PD-1 se detecta en una proporción pequeña pero significativa de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NETs) y que la presencia de este receptor se asocia significativamente a una mayor malignidad (Scientific Reports (2018) 8:17812). Además, hemos confirmado que los mecanismos que aumentan la captación de nutrientes, como los transportadores de aminoácidos LAT-1 y GLUT-1, están aumentados en los GEP-NETs, lo que podría estar relacionado con su proliferación y capacidad metastásica (Cancers 2020, 12, 2968). También hemos evaluado si la composición corporal podría utilizarse como predictor de mal pronóstico en estos pacientes. Encontramos que la pérdida de músculo de densidad normal y el aumento de músculo de baja densidad durante el seguimiento se asocian de forma independiente con un aumento de la mortalidad (Cancers 2022, 14.5189.10.3390/cancers14215189), concluyendo también que el manejo nutricional durante el seguimiento debería ser obligatorio para estos pacientes.

El grupo también forma parte del CIBERER (grupo clínico GCV14/ER/12) que trabaja en tumores hipofisarios. Nuestro grupo también lidera el Registro Molecular Español de Adenomas Hipofisarios (REMAH) con 1.400 pacientes registrados. Esta estrategia permite el análisis comparativo y relacional entre el perfil molecular de los diferentes tipos de adenoma y el fenotipo clínico de los pacientes, lo que puede proporcionar una mejor comprensión de la enfermedad y potencialmente ayudar en la selección del tratamiento. En relación con esta línea de investigación, también participamos estrechamente en una beca de medicina personalizada obtenida recientemente del programa ISCIII-PMP (proyecto ACROMICS PMP22/00021, financiado por el ISCIII). Este proyecto está coordinado por el Dr. Manel Puig del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol y cuenta con colaboradores nacionales con amplia experiencia en acromegalia entre los que se encuentran nuestro grupo de Madrid, la Dra. Susan Webb de Barcelona (Institut de Recerca de l’Hospital Sant Pau), el Dr. Ignacio Bernabeu y la Dra. Clara Álvarez de Santiago de Compostela (Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela,), el Dr. Antonio Picó de Alicante (Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante), Dr. Elías Delgado de Asturias (Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias), Dr. G. Serra de Baleares ( Hospital Universitario Son Espases) y Dra. Cristina Lamas de Albacete (Complejo Hospitalario Universitario de Albacete). En este proyecto colaboramos con el departamento de Bioinformática (Dra. Fátima Sánchez Cabo) del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Madrid). A su vez, este mismo proyecto incluirá sus datos en la plataforma nacional IMPaCT-Data, en el área de medicina predictiva. Este consorcio de investigación traslacional tiene como objetivo desarrollar nuevas herramientas para proporcionar un diagnóstico y tratamiento personalizados a las personas que padecen tumores hipofisarios. Este conocimiento permitirá comprender mejor esta patología y adoptar decisiones más adecuadas sobre el tratamiento y seguimiento de los pacientes con tumores hipofisarios.

Además, nuestro grupo ha descubierto recientemente un nuevo marcador diagnóstico para la predicción del comportamiento tumoral agresivo en tumores hipofisarios. Se ha solicitado una patente europea para este biomarcador como método de diagnóstico y pronóstico (EP22382079): «Método in vitro para el diagnóstico y/o pronóstico de tumores neuroendocrinos hipofisarios». Inventores: Rebeca Martínez Hernández y Mónica Marazuela (inventoras principales), Ana Serrano, Miguel Sampedro, Ancor Sanz. Fecha de registro: 31/01/2022. Entidad titular de los derechos: Universidad Autónoma de Madrid / Instituto Investigación La Princesa.

Nuestro grupo de investigación ha desarrollado en los dos últimos años una línea de investigación centrada en la evaluación del análisis de big data en la resolución de enfermedades diabéticas y nutricionales. En primer lugar, se han desarrollado proyectos para personalizar el manejo de la diabetes tipo 1 desde una perspectiva clínica, explorando factores como el estatus socioeconómico, los hábitos nocivos, el entorno y las complicaciones crónicas en relación con las métricas de glucosa proporcionadas por tecnologías avanzadas como la monitorización continua de glucosa. Paralelamente, investigamos las complicaciones agudas, como la cetoacidosis diabética, y ampliamos nuestro foco de investigación a la diabetes inducida por terapias oncológicas, como el alpelisib. Este enfoque integral pretende optimizar las estrategias terapéuticas adaptadas a las características individuales de los pacientes, promoviendo una gestión más eficaz y equitativa de la diabetes. Recientemente, hemos publicado algunos artículos (BMC Med. 2024, PMID: 38273326; Endocr Pract. 2024 abr;30(4):372-379.PMID: 38307457; Acta Diabetol. 2024 Mar;61(3):343-350. PMID: 37930420; Endocrinol Diabetes Nutr (Engl Ed). 2023 Oct;70(8):548-555.PMID: 37858412) y una beca para el desarrollo de nuevas tecnologías en diabetes han sido concedidas a nuestro centro por la Sociedad Española de Diabetes en 2024.