TEMÁTICA DE ESTUDIO
El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea tanto a nivel molecular como histopatológico, con desenlaces clínicos diversos, lo que dificulta el desarrollo de terapias dirigidas. Su mayor incidencia en el mundo desarrollado sugiere que el estilo de vida occidental—marcado por patrones dietéticos poco saludables (exceso de ingesta calórica, dietas desequilibradas, obesidad) y por el estrés crónico (sobrestimulación adrenérgica)—puede contribuir al inicio y progresión de la enfermedad al deteriorar progresivamente los mecanismos de estabilidad genómica.
En el cáncer de mama, las principales proteínas alteradas implicadas en la inestabilidad genómica y en la heterogeneidad de las células tumorales son la quinasa ATM, la ligasa Brca1 y el factor de transcripción supresor tumoral p53. Cabe destacar que, en aproximadamente el 80% de los carcinomas ductales de mama, p53 se ve restringido por la activación o amplificación de la ligasa Mdm2, si bien las terapias basadas en estas dianas aún no son satisfactorias. Además, los procesos adaptativos asociados a la reconfiguración dinámica de las redes de señalización celular pueden potenciar aún más la inestabilidad y la malignidad celular. Otro desafío importante es la aparición de resistencias en todos los subtipos de cáncer de mama, acompañada de un aumento de la inestabilidad genómica y de la reprogramación metabólica tumoral. Esta complejidad subraya la necesidad de una comprensión más profunda de las vías que conducen al desarrollo y progresión del cáncer de mama.
Nuestro grupo tiene como objetivo identificar nodos reguladores capaces de integrar múltiples señales celulares y estímulos ambientales para modular características tumorales tales como la inestabilidad genómica, la diseminación celular y la quimiorresistencia. Comprender cómo los nodos de señalización dinámicos interactúan con los genes de susceptibilidad al cáncer de mama para reforzar los rasgos malignos allanará el camino hacia nuevos enfoques terapéuticos. Nuestro laboratorio está investigando el bucle de retroalimentación reguladora entre la quinasa de serina-treonina GRK2 y la ligasa Mdm2, centrándose en su papel tanto en la transformación maligna autónoma como en las interacciones entre las células tumorales y el microambiente tumoral. Nuestros resultados indican que estas proteínas se modulan de manera diferente en células epiteliales normales y en células tumorales, respondiendo de distinta forma a las señales que estimulan los receptores adrenérgicos y otros receptores acoplados a proteínas G (GPCR) o receptores tirosina quinasa de factores de crecimiento (RTK).
Nuestro objetivo es comprender el papel de las proteínas fosforiladas y ubiquitinadas modificadas por la interacción entre GRK2 y Mdm2 en diversos procesos celulares, tales como el control del ciclo celular y la división, la diferenciación, el metabolismo energético o la senescencia, los cuales son fundamentales para mantener un comportamiento celular normal. Asimismo, buscamos profundizar en la conexión de estas moléculas con el estrés hormonal (adrenérgico, estrogénico) y metabólico, analizando su impacto en proteínas relacionadas con la estabilidad genómica (BRCA1 y otras), así como en procesos de remodelación del estroma, como la angiogénesis tumoral, que en conjunto favorecen la progresión del tumor.
Estudio de las implicaciones funcionales de la serina-treonina quinasa de GRK2 en la telangectasia hemorrágica hereditaria. Fundación Ramón Areces. 2012-2015.
Interrelación de GRK2 con MDM2 y ATM en inestabilidad genómica por estrés metabólico y en la invasividad celular y angiogenesis: oportunidades terapéuticas en tumores de mama. PI14/00435. ISCIII. 2015-2017.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.
Consecuencias del nodo MDM2/HDAC6/GRK2 en división celular, reparación de ADN y heterogeneidad del cáncer de mama: Potencial terapéutico del rebalanceo de quiescencia/senescencia. PI17/00576. ISCIII. 2018-2020.
Explorar la interrelación Mdm2/HDAC6/GRK2 en el modo de reparación del ADN en los patrones de división celular y en la geroconversión celular en tratamientos citotóxicos.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.
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