TEMÁTICA DE ESTUDIO
TCFL5 es un miembro de la familia de factores de transcripción bHLH con múltiples isoformas tanto en humanos como en ratones. La eliminación completa de las isoformas reduce drásticamente las propiedades tumorales de las células cancerosas del colon. Curiosamente, las dos isoformas principales (TCFL5 y CHA) mostraron una regulación recíproca y funciones diferentes en la célula, con CHA ejerciendo un efecto protumoral. La expresión de TCFL5/CHA es esencial para la actividad de NFKB2, que regula la expresión de genes antiapoptóticos como BCL2 y también controla la expresión de los marcadores de pluripotencia SOX2, NANOG y KLF4. También hemos definido un conjunto de genes regulados por TCFL5/CHA en líneas celulares de leucemia y hemos establecido su papel en el pronóstico y el desarrollo de la leucemia linfoblástica aguda B y T y en la hematopoyesis normal. La expresión de TCFL5 y CHA se asoció con una mayor gravedad en muestras de linfoma y mieloma de pacientes. Por último, pero no menos importante, utilizando ratones deficientes en Tcfl5, descubrimos que TCFL5 está implicado en la formación de centros germinales y en la etapa de diferenciación de las células pro-B a pre-B, dos procesos que no solo se caracterizan por una alta tasa de proliferación, sino que también dependen de MYC.
La falta de TCFL5 provocó una disminución radical en los niveles de las moléculas más importantes en la señalización del BCR, como SYK y BLNK, lo que dio lugar a una incapacidad para responder a los estímulos, un aumento de la muerte celular y un ciclo celular anormal. Utilizando ratones deficientes en Tcfl5, descubrimos que TCFL5 se expresa en las primeras etapas del desarrollo embrionario del ratón durante el periodo de preimplantación y desempeña un papel en la diferenciación de las células embrionarias en precursoras de la línea germinal mediante el control de la expresión de genes importantes en esta diferenciación.
Por último, en la infección por el parásito protozoario T. cruzi, estamos trabajando en el impacto de la variabilidad genética de T. cruzi en el resultado clínico y la inmunopatología de la enfermedad de Chagas, así como en la susceptibilidad a los fármacos. Todo ello con el fin de mejorar la comprensión y la prevención de la enfermedad de Chagas. Se han definido diferentes linajes genéticos en Trypanosoma cruzi, el agente causante de la enfermedad de Chagas. Sin embargo, la comprensión de su biología comparativa y su patogénesis es fragmentaria. Hemos identificado diferentes respuestas inmunitarias dependientes de T tanto en pacientes como en modelos murinos, que difieren en función de la cepa infectante. La falta de TCFL5 provocó una disminución radical en los niveles de las moléculas más importantes en la señalización del BCR, como SYK y BLNK, lo que dio lugar a una incapacidad para responder a los estímulos, un aumento de la muerte celular y un ciclo celular anormal. Utilizando ratones deficientes en Tcfl5, descubrimos que TCFL5 se expresa en las primeras etapas del desarrollo embrionario del ratón durante el periodo de preimplantación y desempeña un papel en la diferenciación de las células embrionarias en precursoras de la línea germinal mediante el control de la expresión de genes importantes en esta diferenciación.
Además, estamos estudiando cómo el parásito entra, infecta y escapa a la destrucción por parte de las células mieloides, definiendo Slamf1 (CD150) como un nuevo receptor de T. cruzi. Por el contrario, hemos descubierto que Slamf8 (CD353) es un receptor de la superficie celular que se expresa tras la activación de los macrófagos por el IFN-? y desempeña un papel negativo en la infección mediante la represión de la NADPH oxidasa. Hemos estudiado el papel que pueden desempeñar los subconjuntos de células T CD4+ y las subclases mieloides, incluidas las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), en la inmunopatogénesis de la enfermedad de Chagas, con especial atención a la miocarditis en modelos animales y en pacientes.
Las diferentes respuestas inmunopatogénicas del corazón dependen de la genética del huésped. No obstante, los enfoques de la biología de sistemas nos han permitido definir marcadores inmunopatogénicos independientes de la genética del huésped y del parásito. Hemos encontrado muchas alteraciones metabólicas en la infección por T. cruzi que sugieren una condición de estrés en el corazón, algunas de las cuales pueden utilizarse como biomarcadores. Los miARN séricos también son excelentes biomarcadores de la progresión de la enfermedad de Chagas.
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Immunoregulatory molecules as biomarkers predicting response to biological therapies and disease severity in immune-mediated inflamatory disorders. BIOMID PROJECT. PIE13/00041. Proyecto coordinado. ISCIII. 2014-2016.
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RICET: Red de Investigación Colaborativa en Enfermedades Tropicales. RD12/0018/0004. ISCIII. 2013-2016.
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