Respuestas celulares y moleculares a la hipoxia

Información del Grupo

Nuestro grupo estudia la función mitocondrial en la célula y su implicación en el desarrollo de condiciones patológicas. Se ha implicado a proteínas desacopladas (UCPs) en el control de la producción mitocondrial de especies reactivas de oxígeno (ROS) y en la protección frente al estrés oxidativo. Puesto que el estrés oxidativo subyace a una amplia variedad de procesos fisiopatológicos, las UCPs son dianas para fármacos potencialmente importantes.

La determinación de las rutas moleculares que controlan su expresión y actividad es esencial para desarrollar estrategias para modular su función. Una respuesta eficiente frente al daño oxidativo es crucial para la superviviencia celular, y Nrf2 (factor 2 relacionado con el factor eritroide 2) es un factor de transcripción esencial que regula la expresión de varios genes antioxidantes a través de la unión al elemento de respuesta antioxidante (ARE) y juega un papel esencial en defensa celular frente al estrés oxidativo.

Entre varias patologías relacionadas con el estrés oxidativo, estamos particularmente interesados en la lesión por isquemia-reperfusión (IR) cardíaca. La reperfusion de un miocardio isquémico resulta en una excesiva producción de ROS que puede causar daño tisular.

Lineas de Investigación

El grupo sigue tres líneas fundamentales de investigación.

1.- La regulación de la expresión y función de UCP3 por estrés oxidativo. Se ha encontrado que el tratamiento con peroxido de hidrógeno (H2O2) induce la expresión de UCP3 en células de corazón y músculo esquelético de ratón. Este efecto está mediado por el factor de transcripción Nrf2. Además, hemos mostrado que la regulación positiva de UCP3 va acompañada de un incremento en la conductancia a protones de la membrana mitocondrial interna, lo que se traduce en una disminución de la producción mitocondrial de ROS y, de forma consecuente, en un aumento de la supervivencia celular. Actualmente investigamos los efectos del producto de peroxidación lipídica 4-hydroxy-2-nonenal en la expresión de UCP3 y sus consecuencias funcionales.

2.- El papel protector de UCP3 frente a lesión IR y su implicación en el precondicionamiento isquémico (IPC). Hemos detectado acumulación nuclear de Nrf2 y UCP3 aumentada en corazones intactos de ratón sometidos a IR, una condición conocida por incrementar la generación de ROS. Actualmente estamos estudiando el potencial papel protector de UCP3 frente a lesión IR y su implicación en IPC en corazones de ratón aislados y perfundidos.

3.- La implicación de Nrf2 en IPC. Existe evidencia experimental que muestra que la activación de Nrf2 protege frente a lesión por IR. Mediante el empleo de activadores de Nrf2 y ratones “knockout ” de Nrf2, estudiaremos el papel de este factor en IPC y los mecanismos moleculares implicados. De forma adicional, hemos establecido ya una colaboración con cirujanos cardiacos para estudiar las alteraciones moleculares y celulares que ocurren en el corazón isquémico humano.

Miembros del equipo
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Jefe de grupo:

Susana Cadenas Álvarez

Universidad Autónoma de Madrid-Centro de Biología Molecular

  Resto del equipo:

  • Patricia Sánchez Pérez. Universidad Autónoma de Madrid-Centro de Biología Molecular.
Cadenas Álvarez, Susana. Papel cardioprotector del desacoplamiento mitocondrial en condiciones de isquemia. PI12/00933. ISCIII. 2013-2015.

Cadenas Álvarez, Susana. MITALAB: La mitocondria y su implicación en patología humana. S2010/BMD-2402. CAM. 2012-2015.

Anedda A, López-Bernardo E, Acosta-Iborra B, Saadeh Suleiman M, Landázuri MO, Cadenas S. The transcription factor Nrf2 promotes survival by enhancing the expression of uncoupling protein 3 under conditions of oxidative stress. Free Radic Biol Med 2013. 61: 395-407. FI: 5,710(Q1). PMID: 23597505. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.007.

Aguirre E, López-Bernardo E, Cadenas S. Functional evidence for nitric oxide production by skeletal-muscle mitochondria from lipopolysaccharide-treated mice. MITOCHONDRION 2012. 12: 126-131. FI: 4,025(Q2). PMID: 21664300. DOI: 10.1016/j.mito.2011.05.010.

Cadenas S, Aragonés J, Landázuri MO. Mitochondrial reprogramming through cardiac oxygen sensors in ischaemic heart disease. Cardiovasc Res 2010. 88: 219-228. FI: 6,051(Q1). PMID: 20679415. DOI: 10.1093/cvr/cvq256.

Aguirre E, Cadenas S. GDP and carboxyatractylate inhibit 4-hydroxynonenal-activated proton conductance to differing degrees in mitochondria from skeletal muscle and heart. Biochim. Biophys. Acta-Bioenerg. 2010. 1797: 1716-1726. FI: 5,132(Q1). PMID: 20599679. DOI: 10.1016/j.bbabio.2010.06.009.

Aguirre E, Rodríguez-Juárez F, Bellelli A, Gnaiger E, Cadenas S. Kinetic model of the inhibition of respiration by endogenous nitric oxide in intact cells. Biochim. Biophys. Acta-Bioenerg. 2010. 1797: 557-565. FI: 5,132(Q1). PMID: 20144583. DOI: 10.1016/j.bbabio.2010.01.033