Comunicación intercelular en la respuesta inflamatoria

La incidencia de enfermedades de carácter autoinmune se ha incrementado en los países desarrollados en los últimos 30 años, creando una demanda de desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de estas enfermedades. La interleuquina 23 (IL-23) es un citoquina pro-inflamatoria que tiene un papel fundamental en numerosas enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y psoriasis. Algunas de las consecuencias patológicas de la IL-23 se han relacionado con su capacidad para activar la vía de las quinasas JAK y los factores de transcripción STATs, promoviendo la producción de interleuquina 17 (IL-17) en distintos tipos de linfocitos, aunque la mayor parte de los mecanismos moleculares específicos mediante los cuales la IL-23 contribuye al desarrollo de estas patologías permanecen desconocidos.

El interés de este grupo se centra en el estudio exhaustivo de las vías de señalización reguladas por la IL-23, particularmente los procesos de fosforilación, con el fin de identificar los mecanismos moleculares esenciales en el desarrollo de las patologías asociadas a IL-23. La red de cascadas de señalización regulada por IL-23 está siendo examinada en el laboratorio mediante una aproximación fosfoproteómica cuantitativa a gran escala en la población diana de la IL-23, las células T CD4-Th17. Esta estrategia permite la identificación y cuantificación simultánea de miles de fosforilaciones, y proporcionará evidencias de las cascadas de quinasas-substratos activados por la IL-23.

Este análisis global expondrá fosforilaciones previamente desconocidas cuya función será validada en diferentes sistemas experimentales, incluyendo modelos animales de psoriasis dependientes de IL-23. Parte de las evidencias del papel fundamental de la IL-23 en patologías humanas proviene de estudios de asociación de genoma completo que muestran que una variante polimórfica del receptor de IL-23 (IL-23R) confiere una fuerte protección contra enfermedades inflamatorias intestinales y psoriasis. Este polimorfismo consiste en un cambio en un único aminoácido en la secuencia codificante del IL-23R. El estudio del impacto de esta variante alélica en la señalización y en el programa transcripcional regulado por la IL-23 será usado como estrategia para identificar los mecanismos moleculares implicados en dichas enfermedades autoinmunes.

El propósito último del grupo es generar el conocimiento sobre las vías de señalización de la IL-23 necesario para identificar nuevas dianas terapéuticas y el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de patologías mediadas por IL-23.

Miembros del equipo

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Jefe de grupo:

María de las Nieves Navarro Lobato

Universidad Autónoma de Madrid

  Resto del equipo:

  • Candelas Álvarez Salamero. Hospital Universitario La Princesa.

Navarro Lobato, María de las Nieves. Estudio de los mecanismos moleculares regulados por la interleuquina 23 que participan en el desarrollo de enfermedades inflamatorias. SAF2016-78180-R. MINECO. 2016-2019.

Navarro Lobato, María de las Nieves. Estudio de las cascadas de señalización de la citoquina proinflamatoria interleuquina 23 implicadas en enfermedades inflamatorias y autoinmunes. SAF2013-43833-R. MINECO. 2014-2016.

Navarro MN, Goebel J, Hukelmann JL, Cantrell DA. Quantitative Phosphoproteomics of Cytotoxic T Cells to Reveal Protein Kinase D 2 Regulated Networks. Mol. Cell. Proteomics 2014. 13: 3544-3557. FI: 6,564(Q1). PMID: 25266776. DOI: 10.1074/mcp.M113.037242.

Navarro MN, Feijoo-Carnero C, Arandilla AG, Trost M, Cantrell DA. Protein kinase D2 is a digital amplifier of T cell receptor-stimulated diacylglycerol signaling in naive CD8(+) T cells. Sci Signal 2014. FI: 6,279(Q1). PMID: 25336615. DOI: 10.1126/scisignal.2005477.

Navarro MN, Cantrell DA. Serine-threonine kinases in TCR signaling. Nat. Immunol. 2014. 15: 808-814. FI: 20,004(Q1). PMID: 25137455. DOI: 10.1038/ni.2941.

Navarro MN, Sinclair LV, Feijoo-Carnero C, Clarke R, Matthews SA, Cantrell DA. Protein kinase D2 has a restricted but critical role in T-cell antigen receptor signalling in mature T-cells. Biochem J 2012. 442: 649-659. FI: 4,654(Q1). PMID: 22233340. DOI: 10.1042/BJ20111700.

Navarro MN, Goebel J, Feijoo-Carnero C, Morrice N, Cantrell DA. Phosphoproteomic analysis reveals an intrinsic pathway for the regulation of histone deacetylase 7 that controls the function of cytotoxic T lymphocytes. Nat Immunol 2011. 12: 352-361.FI: 26,008(Q1). PMID: 21399638. DOI: 10.1038/ni.2008.